RAS相关蛋白1A；RAP1A
KREV1
HGNC 批准的基因符号：RAP1A
细胞遗传学定位：1p13.2 基因组坐标（GRCh38）：1:111,542,009-111,716,691（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Rousseau-Merck et al.（1990）指出，Pizon et al.（1988, 1988）分离出3个编码“新”RAS相关蛋白的人类cDNA，命名为RAP1A、RAP1B（179530）和RAP2（179540）。 ）。这些蛋白质与经典 RAS 蛋白质具有大约 50% 的氨基酸同一性，并且具有许多共同的结构特征。RAP 和 RAS 蛋白之间最显着的区别在于它们的第 61 个氨基酸：RAS 中的谷氨酰胺被 RAP 蛋白中的苏氨酸取代。
Kitayama等人（1989）分离出一种名为Krev1的人类cDNA，它可以抑制Kirsten转化细胞系的转化表型。Krev1 蛋白的预测氨基酸序列与 RAP1A 的氨基酸序列相同。
▼ 基因功能
Boussiotis et al.（1997）指出C3G（600303）催化Rap1的GTP交换。免疫印迹分析显示，在无能T细胞中，CBL（165360）被组成型磷酸化，CRKL（602007）-C3G复合物被募集，Ras功能拮抗剂和IL2转录负调节因子Rap1被激活。Boussiotis et al.（1997）提出，T细胞受体起始信号功能结果的关键决定因素可能是Ras-GTP与RAP1-GTP的比例，前者增强，后者阻断。 , IL2 转录。
Asha等人（1999）证明果蝇中RAS1介导的信号通路不受RAP1水平的影响，表明RAS1和RAP1通过不同的通路发挥作用。此外，废除果蝇 RAP1 假定的 cAMP 依赖性激酶磷酸化位点的突变仍然可以挽救 RAP1 突变表型。Asha等人（1999）证明，RAP1对于细胞增殖和细胞命运规范来说不是必需的，但在调节眼盘、卵巢和胚胎的正常形态发生中具有关键功能。RAP1 突变也会破坏细胞迁移并导致细胞形状异常。这些发现表明 RAP 蛋白作为体内形态发生调节剂的作用。
Mochizuki et al.（2001）使用基于荧光共振能量转移（FRET）的传感器来评估生长因子诱导的RAS和RAP1激活的时空图像。表皮生长因子（131530）激活COS-1细胞外周质膜的RAS和细胞内核周区域的RAP1。在PC12细胞中，神经生长因子（见162030）诱导的RAS激活在质膜处启动并传递至整个细胞体。3小时后，在延伸的神经突处观察到高RAS活性。Mochizuki等人（2001）利用FRAP（光漂白后荧光恢复）技术发现，神经突处的RAS迅速翻转；因此，神经突处持续的 RAS 活性是由于高 GTP/GDP 交换率和/或低 GTP 酶活性，而不是由于活性 RAS 的保留。虽然以前的生化分析很少检测到生长因子刺激后 RAS 的激活超过 40%，Mochizuki 等人（2001）得出结论，他们的数据表明生长因子刺激在细胞内非常有限的区域强烈激活 RAS/RAP1，并且大量 RAS 或 RAP1 仍处于非活性状态，导致生化检测中出现明显的低水平反应。
Zhu等人（2002）研究了小GTPase RAS和RAP在突触可塑性的突触后信号传导中的作用。他们表明，RAS 传递 NMDA 受体（参见 138252）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（参见 114078）信号，在长期增强过程中驱动 AMPA 受体（参见 138248）的突触传递。相比之下，RAP 被发现可以介导长期抑郁期间发生的突触 AMPA 受体的 NMDA 受体依赖性去除。作者确定 RAS 和 RAP 对包含不同子单元组成的 AMPA 受体发挥作用。因此，RAS 和 RAP 的活性可由突触后酶控制，可作为增强和抑制中枢突触的孤立调节因子。
Knox and Brown（2002）发现粘附连接的均匀分布是一个需要RAP1的主动过程。RAP1 突变细胞将其粘附连接浓缩到细胞的一侧。这破坏了正常的上皮细胞行为，突变细胞克隆分散到周围的野生型组织中。RAP1 在粘附连接处富集，特别是在新分裂的姐妹细胞之间，它可以重新密封粘附连接环。
▼ 测绘
Rousseau-Merck et al.（1990）利用cDNA探针通过原位杂交对RAP基因进行归属；RAP1A、RAP1B 和 RAP2A 分别分配给 1p13-p12、12q14 和 13q34，没有交叉杂交或任何次级信号。Takai等（1993）通过荧光原位杂交将KREV1基因的定位范围缩小到1p13.3，并将其假基因（KREV1P）定位到14q24.3。
▼ 动物模型
Sebzda 等人（2002）使用在 T 细胞谱系内组成型表达 Rap1a 的转基因小鼠，发现这些 T 细胞在胸腺细胞和成熟 T 细胞中都表现出增强的 T 细胞受体介导的反应，而不是无反应性。此外，Rap1a的激活还诱导β-1（135630）和β-2（600065）整联蛋白的强烈激活。作者得出结论，Rap1a 通过增强 T 细胞的反应并指导整联蛋白激活，对 T 细胞产生积极影响。
Li et al.（2007）生成了缺乏Rap1a的小鼠。虽然 Rap1a 的缺失最初并不影响小鼠的大小或活力，但在回交到 C57BL/6J 小鼠中后，一些 Rap1a -/- 胚胎在子宫内死亡。Rap1a -/- 小鼠未表现出 T、B 或骨髓细胞发育缺陷。然而，Rap1a -/- 巨噬细胞对纤连蛋白（FN1；FN1；135600）和玻连蛋白（VTN；193190）与粘附力下降相关的基质。Rap1a -/- 淋巴和骨髓细胞对Cxcl12（600835）和Ccl21（602737）的趋化反应显着降低，但FcR（见146790）介导的吞噬作用增加。当用合成趋化肽 FMLP 刺激时，Rap1a -/- 小鼠的中性粒细胞产生的超氧化物减少。Li et al.（2007）的结论是，尽管Rap1a和Rap1b有95%的序列同一性、相似的细胞内分布和广泛的组织分布，但它们在功能上并不冗余，相反，它们对一些细胞事件具有差异性调节作用。
