遗传性震颤，6；ETM6

有证据表明遗传性特发性震颤-6（ETM6）是由染色体 1q21 上 NOTCH2NLC 基因（618025）的 5-prime 非翻译区中的杂合三核苷酸 GGC 重复扩增引起的。

NOTCH2NLC基因中的这种杂合重复扩增还可导致更严重的神经系统疾病NIID（603472）。

▼ 说明

遗传性特发性震颤 6（ETM6）是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是成人发病的动性和/或姿势性震颤，通常影响上肢。有些患者可能累及头部、躯干、下肢和/或声音。通常不会观察到其他神经系统特征，例如认知障碍或锥体征。脑成像未显示小脑萎缩或脑白质营养不良。皮肤活检显示成纤维细胞和汗腺细胞中有核内嗜酸性包涵体，可用于诊断。有证据表明存在遗传预期，年轻一代发病年龄逐渐提前。在极少数情况下，随着时间的推移，表型可能会转变为 NIID（Sun 等人总结，2020；吴等人，2020）。

遗传性特发性震颤的表型描述和遗传异质性讨论，参见ETM1（190300）。

▼ 临床特征

Sun等人（2020）报告了11个无亲属关系的中国家庭，其中27人患有特发性震颤。所有人都有这种疾病的家族史，通常跨越两代人。老一代的平均发病年龄为 55 ，年轻一代的平均发病年龄为 39 ，这与遗传预期一致。大约一半患者的病程约为10年。所有患者均有影响上肢的单纯动力性和/或姿势性震颤，许多患者累及头部和/或声音，少数患者累及下肢或躯干。即使病程较长，也没有人出现额外的神经系统特征，如认知障碍、共济失调、锥体征、尿频或周围神经病变。对几名患者进行的脑成像并未显示小脑萎缩或脑白质营养不良。3 名先证者的皮肤活检显示嗜酸性核内包涵体对泛素抗体（参见，例如，UBB，191339）和 p62（SQSTM1；601530）。在另一名不携带 NOTCH2NLC 突变的原发性震颤患者中没有观察到这些病理结果。

Ng等人（2020）发现了4名无关的东亚血统患者，经遗传分析证实，ETM6散发。发病年龄差异很大：患者 1 发病年龄为 77 ，患者 2 发病年龄为 43 ，患者 3 发病年龄为 46 ，自 16 岁起就有双侧震颤病史，患者 4 发病年龄为 61 岁。患者 1 -3 没有额外的神经系统症状，即使在 20 年后，震颤也没有进展。相比之下，4号患者在震颤发作约10年后出现了额外的神经系统症状，包括帕金森病、反射消失、神经源性膀胱和轻度认知能力下降。4号患者的脑部影像学弥散加权成像（DWI）显示皮质灰白质交界处出现脑萎缩和高信号，与NIID的诊断一致。值得注意的是，该患者携带 107 个 GGC 重复序列，这比其他 3 名具有 80 至 90 个 GGC 重复序列的患者的重复扩增要大。该报告证明了 NOTCH2NLC 基因中 GGC 重复序列扩大的患者的临床表现存在差异，并表明一些出现原发性震颤的患者可能会随着时间的推移转变成 NIID。

临床变异性

Chen et al.（2020）报告了一个 3 代家庭，可能是中国血统，患有特发性震颤。先证者是一名67岁男性，有4年头部和双手震颤史。症状出现时脑部影像学未见明显白质异常，但67岁时脑部影像学显示皮质髓质交界处弥散加权成像（DWI）异常。食管息肉活检显示 p62 阳性细胞，与核内包涵体一致。分子研究发现先证者以及另外 15 名家庭成员的 NOTCH2NLC 基因中存在异常 GGC 重复扩增，但没有提供重复扩增的大小。16 名突变携带者中，10 名患有特发性震颤，平均发病时间为 53.5 年。其中四名患者出现认知功能障碍；其他临床细节有限。一名受影响的家庭成员在脑成像上有 DWI 异常，而另一名受影响的家庭成员没有白质脑病，但皮肤活检中确实有 p62 阳性细胞。综合考虑家族史、震颤、痴呆、MRI表现和病理免疫染色，该家族被诊断为NIID。Chen et al.（2020）认为NIID是一种异质性疾病，患者可能在其他症状出现之前就出现特发性震颤。该报告表明，NOTCH2NLC 基因中存在与重复扩增相关的表型谱。

▼ 遗传

Sun等人（2020）报道的ETM6在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致，具有遗传预期。

▼ 分子遗传学

Sun等人（2020）在11个患有ETM6的中国家庭的受影响成员中，在NOTCH2NLC基因（618025.0001）的5-prime非翻译区中发现了杂合的GGC重复序列扩增。在全外显子组测序未能识别候选基因后，作者首先通过连锁分析和长读长基因组测序相结合，确定了 2 个家庭受影响成员的突变。通过重复引发的 PCR 证实了这种扩增，并与两个家族中的疾病分离。对另外 195 个具有 ETM 表型的家族进行了类似的检测，发现了另外 9 个具有相同遗传异常的家族，所有家族中的频率为 5.58%。11个家系患者的GGC重复序列大小为60~250个（平均118个），而未受影响的家庭成员的GGC重复序列大小为6~23个（平均14个）正常。在 1,305 个对照中，重复次数范围为 4 至 41（平均 16）。没有对该变体进行功能研究。Sun et al.（2020）在ETM6和NIID患者的比较中发现，总体发病年龄相似（46 vs 50岁），但ETM6患者的重复次数较小（118 vs 188）。然而，当NIID患者按临床类别进行亚型分类时，与以“肌无力”为主的NIID组（36岁）相比，ETM6患者的发病较晚（46岁），且重复次数明显较小（118次重复）。272 次重复）。相比之下，ETM6的发病年龄低于“痴呆”或“帕金森病”为主的NIID亚组（58-60岁），但重复大小没有显着差异（“129”）痴呆症”和“帕金森症”83）。总体而言，与 NIID 患者相比，ETM6 患者的 GGA 中断频率较低，尽管与“肌肉”NIID 组相比仅显着降低。

Ng 等人（2020）在 4 名零星发生 ETM6 的东亚血统无关患者中，在 NOTCH2NLC 基因中发现了杂合扩展的 GGC 重复序列。扩展范围从 80 到 107；具有107个重复的患者在大约10年后发展为NIID，这表明一些突变携带者可能具有从ETM6到NIID的表型转变。另外四名散发性 ETM6 患者的 GGC 扩增在 47 至 53 个单位之间。他们在 13 至 14 年间出现手部震颤，但没有全身受累。在家族性特发性震颤患者中未检测到 60 或更多单位的 GGC 重复。最初的队列包括 285 名散发性 ET 患者、125 名有 ET 家族史的患者以及 52 名来自 ET 谱系的先证者。没有进行变体的功能研究。

▼ 群体遗传学

Yau 等人（2020）排除了 111 名患有特发性震颤的欧洲血统先证者中 NOTCH2LC 基因的重复扩增，表明这是欧洲人中该疾病的罕见遗传原因。作者推测，在东亚人群中发现的病理重复可能是由于奠基者效应造成的。