骨纤维发育不良，易感; OSFD

OFD
胫骨弯曲，伴有假关节和漏斗胸

有证据表明对骨纤维发育不良（OSFD）的易感性是由染色体 7q31 上 MET 基因（164860）的杂合突变赋予的。

▼ 说明

骨纤维发育不良（OSFD）是一种肿瘤样骨病变，通常表现为胫骨无痛性肿胀或前弓（Park et al., 1993），尽管高达 25% 的病例可能会出现疼痛，并且表现可能遵循病理学结果断裂。大多数骨纤维发育不良的报告描述的是孤立的胫骨病变，尽管一个重要的亚组描述的是孤立的同侧腓骨受累。尺骨和桡骨受累的病例已有报道（Hunter 和 Jarvis 总结，2002）。

OSFD 的特点是位于骨干皮质骨膜表面的射线可透病变，几乎全部位于胫骨和腓骨。这些病变是先天性的，在骨骼成熟过程中会自发消退；残留物最常见的是受影响部位的轻微弯曲。在其解决之前，可能会发生继发性并发症，例如骨折不愈合和假关节形成。在组织学上，OSFD病变表现出“带状结构”，其特征是病变中心的纺锤形成纤维细胞样细胞逐渐被位于外周的、来自成骨细胞谱系的分化程度更高的细胞所取代。位于病变中心的细胞对未分化间充质蜂窝状态的标记进行染色，而具有表面成骨细胞和嵌入骨细胞的类骨质桥接区散布在病变之间。在 OSFD 中，未骨化区域在被正常类骨替代，最后被骨替代后最终矿化。这种组织学进展与病变的临床和放射学分辨率相对应（Gray 等人总结，2015）。

Hunter和Jarvis（2002）指出，骨纤维发育不良和长骨金刚质瘤之间可能存在某种关系（102660），尽管后者通常出现在较晚的年龄。

▼ 临床特征

Beals 和 Fraser（1976）在 3 个同胞中观察到先天性弓形导致胫骨或腓骨或两者的假关节，此后检查了所有可用的亲属成员。这些检查证明了先天性胫骨弯曲、腓骨发育不全和漏斗胸综合征作为常染色体显性遗传特征。一名患者的先天性尺骨假关节明显痊愈。在 3 代和 5 个同胞中观察到受影响的成员，其中 2 例是男性到男性的遗传。

Sunkara等人（1997）描述了2名无血缘关系的患有双侧骨纤维发育不良的儿童。第一个是一个女孩，她出生时左胫骨有无压痛的弯曲。X 光片显示双侧胫骨近端存在干骺端-骨干透明缺损，左胫骨出现前弓和骨膜反应。8 个月大时，她出现左胫骨病理性骨折；从病变处取出的组织与骨纤维发育不良一致。第二位患者是一名男孩，他在 2 岁时被发现右胫骨前肿胀，当时 X 光检查显示双侧胫骨皮质透明。4岁时，双侧胫骨的病变均已扩大；左侧较大病变的活检显示骨纤维发育不良，随后他发生了骨折。

Hunter和Jarvis（2002）仅发现2例报道的骨纤维发育不良病例，其中胫骨受累为双侧。他们描述了 2 名兄弟，其中 1 名双侧胫骨受累，1 名可能双侧胫骨受累，以及一名来自无关家庭的女孩双侧胫骨受累。其中一名兄弟在 6 岁时发病，当时注意到右腿肿胀；另一位兄弟在 4 岁时发现右前胫骨上有一个“小肿块”。该女孩在 8 岁时出现双侧胫骨疼痛以及双侧胫骨中轴前部凹凸不平的突出症状。

Karol等（2005）报道了一个家族，其中3代有6人患有胫骨溶解性病变，放射学和组织学上类似于骨纤维发育不良；其中 3 名患者先前已由 Roach 等人（1993）描述过。6人均在儿童时期曾发生过胫骨或腓骨病理性骨折，但均未发生股骨病变或上肢病理性骨折。X射线显示边界清楚的溶解性病变，不限于骨皮质，周围有硬化。对一名患者病变组织的组织学分析显示，纤维基质内有骨小梁针状结构，周围有成骨细胞。在 3 名成年后接受 X 线检查的患者中，观察到腓骨髓管不规则和腓骨骨干皮质增厚，但没有持续性疾病的证据。10 名临床上未受影响的亲属的 X 光片没有显示胫骨或股骨的病理病变，也没有证据表明以前有骨折。

▼ 发病机制

Gray等（2015）分析了Beals和Fraser（1976）最初报道的OSFD第4代家族受影响成员的病变组织，观察了OSFD的典型带状结构。病变边缘细胞的组织学染色揭示了成骨细胞分化的标志物，例如 osterix（SP7；606633）和碱性磷酸酶（见171760）。破骨细胞染色抗酒石酸酸性磷酸酶（ACP5；171640）在病灶周边也很突出。Gray等（2015）注意到OSFD病变中位于中心的细胞与未分化间充质细胞相关的标记物呈阳性染色（Taylor et al., 2012），Gray et al.（2015）提出OSFD的发病机制可能与成骨延迟有关，病变通过边缘成骨细胞和破骨细胞的作用在边缘处解决。

▼ 分子遗传学

在来自 Beals 和 Fraser（1976）最初报道的 4 代 OSFD 家族的 8 名受影响个体中，Gray 等（2015）鉴定出 MET 基因（164860.0013）中 26 bp 缺失的杂合性。该缺失显示不完全外显，存在于 1 名未受影响的家庭成员中，但在 Exome Variant Server 或 dbSNP（build 131）数据库中未发现。Karol等人（2005）先前研究的第二个患有OSFD的家庭的外显子组测序揭示了MET基因中的杂合剪接位点突变（164860.0014），该突变也是不完全渗透的，存在于5个受影响的家庭成员和4个未受影响的家庭成员中。在来自第三个家庭的受影响母子以及一名无关的 OSFD 女性患者的组织中检测到了相同的剪接位点突变，该患者最初由 Sunkara 等人（1997）报道。两种突变均涉及外显子 14，并导致其被排除在 MET 转录本之外。对散发性单侧 OSFD 患者的 20 份组织样本进行分析，发现 1 份样本存在体细胞错义突变（Y1003S），也涉及 MET 基因的外显子 14。Gray等人（2015）在转染的HEK293细胞中证明，涉及外显子14缺失或Y1003S突变的MET突变体可以稳定MET受体，从而获得功能。

▼ 历史

Frangenheim（1921）被认为是对这种疾病的首次描述，这种疾病有多种名称，其中最常用的术语是 Campanaci（1976）提出的骨纤维发育不良。缩写OFD的缺点是容易与几种口腔手指综合征混淆，例如OFD1（311200）。