人类生长因子调节酪氨酸激酶底物；HGS
肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物；HRS
HGF 调节的酪氨酸激酶底物
HGNC 批准的基因符号：HGS
细胞遗传学定位：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:81,684,011-81,702,121（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Asao et al.（1997）克隆了一个可通过白细胞介素-2（IL2；IL2；147680）。他们从 MOLT-β T 细胞系中分离出了 pp110 的 cDNA 克隆。推导的HGS（作者用HRS表示）的氨基酸序列与小鼠Hrs的氨基酸序列有93%的同源性。HGS 包含双锌指（FYVE）基序、推定的卷曲螺旋序列和核苷酸结合位点。Northern 印迹分析检测淋巴组织和非淋巴组织中 HGS 的表达。然而，免疫印迹确定磷酸化物质是在 IL2 刺激之后而不是之前发现的。
Lu等（1998）以小鼠Hrs cDNA为探针，通过交叉杂交从人胎盘cDNA文库中克隆了全长HGS cDNA。他们确定该 cDNA 编码推导的 777 个氨基酸的蛋白质。Northern印迹分析显示，所有受测试的成人和胎儿组织中都存在3.0-kb的HGS转录物，其中睾丸和外周血白细胞中的表达量最高。
Komada et al.（1997）表明Hrs定位于早期内涵体的细胞质表面。
▼ 测绘
Asao等（1997）通过荧光原位杂交将HGS基因定位到染色体17q25。Lu等（1998）通过体细胞杂交将HGS基因定位到染色体17。
▼ 基因功能
Asao et al.（1997）发现，无论IL2刺激如何，HGS都会与STAM（601899）共免疫沉淀，STAM是一种信号转导转换因子分子，在IL2和GMCSF（138960）刺激后与JAK3和JAK2直接相关并被JAK3和JAK2磷酸化，分别。删除了卷曲螺旋序列的小鼠 Hrs 突变体失去了 STAM 结合活性。同样，STAM 的突变体缺乏部分卷曲螺旋序列，与 HGS 的结合也很弱。野生型 HGS 转染的 IL2 受体或 GMCSF 受体细胞响应细胞因子刺激的增殖以剂量依赖性方式被抑制，分别高达 76% 和 73%。没有卷曲螺旋序列的突变体 HGS 无法抑制增殖。
Scoles et al.（2000）利用酵母2-杂交相互作用克隆确定了雪旺诺明（NF2; 607379）与 HGF 调节的酪氨酸激酶底物相互作用。他们通过内源性 HRS 与内源性雪旺诺明的免疫沉淀在体内证明了相互作用，并在体外通过使用细菌纯化的 HRS 和雪万诺明进行结合测定来证明了相互作用。相互作用区域包括雪万菌素残基 256 至 579 和 HRS 残基从 480 至 2 个 HRS 同种型中任一个的末端。具有 L46R、L360P、L535P 或 Q538P 错义突变的雪旺诺明分子表现出对 HRS 结合的亲和力降低。由于 HRS 与早期内体相关，并且可能介导受体易位至溶酶体，因此作者使用间接免疫荧光来证明雪旺诺明和 HRS 在 STS26T 施万细胞的内体上共定位。作者假设雪旺诺明参与 HRS 介导的细胞信号传导。
Gutmann等人（2001）证明，在大鼠神经鞘瘤细胞中调节HRS的过度表达会产生与过度表达merlin（或schwannomin）相似的效果，包括生长抑制、运动性降低和细胞扩散异常。merlin 的 HRS 结合域被定位到残基 453-557。C 端 merlin 的过度表达对 HRS 功能没有影响，这表明 merlin 与 HRS 结合不会负向调节 HRS 生长抑制活性，并且 merlin 和 HRS 可能通过相互作用的途径调节神经鞘瘤细胞中的细胞生长。
Sun等人（2002）产生了一系列HRS截短突变体来定义merlin结合和HRS生长抑制所需的区域。merlin结合所需的HRS结构域缩小到残基470-497（其中包含预测的卷曲螺旋结构域），负责HRS生长抑制的主要结构域定位于残基498-550。Merlin 抑制 Hrs +/+ 胚胎成纤维细胞的生长，但不抑制 Hrs -/- 胚胎成纤维细胞的生长。相反，HRS 在缺乏 Nf2 表达的情况下可以抑制细胞生长。作者得出结论，merlin 生长抑制需要 HRS 表达，并且 merlin 与 HRS 的结合可能会增强其作为肿瘤抑制因子发挥作用的能力。
Scoles等人（2002）利用瞬时转染方法表明，雪旺诺明和HRS均抑制STAT3（102582）激活，并且雪旺诺明抑制IGF1（147440）处理人神经鞘瘤细胞系介导的STAT3激活。Schwannomin 抑制大鼠神经鞘瘤细胞系中 STAT3 和 STAT5（601511）的磷酸化。带有致病性错义突变Q538P（607379.0006）的雪旺诺明不能结合HRS，也不能抑制STAT5磷酸化。作者假设雪旺诺明需要 HRS 相互作用才能完全发挥功能并抑制 STAT 激活。
Marchese等人（2003）确定，在转染的HEK293细胞中，AIP4（606409）与CXCR4（162643）共定位于质膜上，而在转染的HeLa细胞中，AIP4（606409）与HRS共定位于核内体上。将 CXCR4 靶向降解途径需要 AIP4、HRS 和液泡分选蛋白 VPS4。
Sirisaengtaksin et al.（2014）利用ESCRT-0成分HRS作为诱饵，对人脑cDNA文库进行酵母2-杂交筛选，随后进行生化分析，发现HRS与UBE4B（613565）相互作用。使用人神经母细胞瘤和 HeLa 细胞的进一步分析表明，UBE4B 通过与 HRS 相互作用以及与 HRS 结合的 EGFR（131550）泛素化和降解而与内涵体结合。ESCRT-0 组分 STAM 与 HRS 的结合不影响 HRS 与 UBE4B 的相互作用。EGFR 分选和降解也需要去泛素化酶 USP8（603158）。Sirisaengtaksin et al.（2014）提出UBE4B、ESCRT-0复合物和USP8结合泛素化和分选机制来促进EGFR的内体分选和溶酶体降解。
▼ 动物模型
Komada 和 Soriano（1999）培育出携带 Hrs 基因无效突变的小鼠。纯合突变小鼠胚胎表现出腹侧折叠形态发生缺陷，并在胚胎第 11 天左右死亡。Komada 和 Soriano（1999）在包括定形内胚层在内的多个组织中观察到突变体中早期内体异常增大，表明通过早期内体进行囊泡运输的缺陷是表型的基础。
