驱动蛋白家族成员 2A；KIF2A

驱动蛋白重链成员 2A
KIF2

HGNC 批准的基因符号：KIF2A

细胞遗传学定位：5q12.1 基因组坐标（GRCh38）：5:62,306,206-62,391,025（来自 NCBI）

▼ 说明

KIF2A、KIF2B（615142）和KIF2C（604538）组成微管运动蛋白的驱动蛋白13家族，其特征在于驱动蛋白运动结构域位于多肽的中部。驱动蛋白-13 蛋白是不动的，通过从聚合物末端拆卸微管蛋白子单元来诱导微管解聚。KIF2A 对于双极纺锤体组装和染色体运动都是必需的（Manning 等人总结，2007）。

有关驱动蛋白的背景信息，请参阅 148760。

▼ 克隆与表达

Debernardi等人（1997）通过cDNA差异显示，孤立出一个驱动蛋白重链基因（KIF2），该基因受合成类视黄醇HPR的调节，是一种癌症化学预防剂和细胞凋亡诱导剂。KIF2 基因被他们称为 HK2，即“人驱动蛋白-2”，是从经过 HPR 处理的滤泡 B 细胞淋巴瘤细胞中克隆出来的。人类 KIF2 是一种预测的 679 个氨基酸的蛋白质，与小鼠 KIF2 蛋白质有 97% 的一致性。在 Northern 印迹中，KIF2 在多种组织中表达为 3.5 kb mRNA。

▼ 命名法

Lawrence 等人（2004）提出了基于 14 个家族名称的标准化驱动蛋白命名法。在该系统下，KIF2A 属于驱动蛋白-13 家族。

▼ 测绘

Debernardi et al.（1997）通过对一组放射杂交克隆进行PCR，将KIF2基因定位到染色体5q12-q13。

Gross（2013）根据KIF2A序列（GenBank BC031828）与基因组序列（GRCh37）的比对，将KIF2A基因定位到染色体5q12.1。

▼ 基因功能

Manning等人（2007）利用RNA干扰人类U2OS和RPE细胞发现，每个kinesin-13家族成员在有丝分裂过程中都具有独特的作用。MCAK（KIF2C）缺陷导致星体微管长度过大。KIF2A 和 KIF2B 缺陷导致类似的缺陷，有丝分裂进展延迟、出现单极或紊乱的纺锤体，以及双核或死亡细胞数量增加。然而，KIF2B 的敲低（而非 KIF2A）降低了作用于染色体的向极着丝粒力。KIF2B 的敲低不会破坏 KIF2A 的极定位或 MCAK 的着丝粒和纺锤体定位。

▼ 分子遗传学

2名无血缘关系的复杂性皮质发育不良合并其他脑畸形患者-3（CDCBM3; Poirier et al.（2013）在KIF2A基因中鉴定出2个不同的从头杂合突变（H321D, 602591.0001和S317N, 602591.0002）。第一个突变是通过全外显子组测序发现的，并且在多个基因组数据库中不存在，包括 dbSNP、1000 Genomes、Exome Variant Server 和本地 Paris Descartes 生物信息学平台数据库。第二个突变是通过对 162 名患有各种皮质发育畸形的个体进行驱动蛋白基因变异筛查而发现的。患者患有小头畸形、早发性癫痫和各种皮质发育畸形，包括无脑回、后部肥大性脑回、皮质下带状异位和胼胝体薄。一名患者患有基底节畸形。两人都患有严重的发育迟缓，并分别在 1 岁时和 4 岁时因痉挛性截瘫卧床不起。体外功能表达研究表明，突变导致蛋白质折叠异常，导致细胞定位异常和蛋白质功能丧失。由于 KIF2A 作为二聚体发挥作用，Poirier 等人（2013）假设存在显性负效应。这些发现扩展了基于微管的细胞过程和适当的皮质发育之间的关联。

▼ 动物模型

Homma et al.（2003）发现Kif2a -/- 小鼠的大脑表现出多种表型，包括由于侧支分支过度延伸而导致的异常轴突分支。在 Kif2a -/- 生长锥中，微管解聚活性下降。此外，许多单独的微管在 Kif2a -/- 细胞边缘表现出异常行为。作者得出结论，KIF2A 通过解聚微管来调节生长锥边缘的微管动力学，并且它在抑制侧枝分支延伸中发挥着重要作用。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 3

KIF2A、HIS321ASP

一名1岁儿童，患有复杂性皮质发育不良并伴有其他脑部畸形-3（CDCBM3; 615411），Poirier et al.（2013）在KIF2A基因中发现了一个从头杂合的c.961C-G颠换，导致位于ATP核苷酸结合口袋周围的保守残基处发生his321到asp（H321D）的取代在驱动蛋白运动域。该突变是通过全外显子组测序发现的，在多个基因组数据库中都没有发现，包括 dbSNP、1000 Genomes、Exome Variant Server 和当地的 Paris Descartes 生物信息学平台数据库。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，与野生型相比，提取物中可溶性突变蛋白的水平降低，表明该突变导致蛋白质错误折叠并保留在不溶性部分中，从而导致功能蛋白水平降低。突变蛋白在 COS-7 细胞和人成纤维细胞中的过度表达导致异常的细胞定位，主要是微管的装饰，而不是像野生型 KIF2A 所观察到的弥散的点状细胞质和核分布。由于 KIF2A 作为二聚体发挥作用，Poirier 等人（2013）假设存在显性负效应。

.0002 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 3

KIF2A、SER317ASN

一名4岁儿童，患有复杂性皮质发育不良并伴有其他脑部畸形-3（CDCBM3; 615411），Poirier et al.（2013）在KIF2A基因中发现了一个从头杂合的c.950G-A转换，导致位于ATP核苷酸结合口袋周围的保守残基处发生ser317到asn（S317N）的取代在驱动蛋白运动域。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，与野生型相比，提取物中可溶性突变蛋白的水平降低，表明该突变导致蛋白质错误折叠并保留在不溶性部分中，从而导致功能蛋白水平降低。突变蛋白在 COS-7 细胞和人成纤维细胞中的过度表达导致异常的细胞定位，主要是微管的装饰，而不是像野生型 KIF2A 所观察到的弥散的点状细胞质和核分布。由于 KIF2A 作为二聚体发挥作用，Poirier 等人（2013）假设存在显性负效应。