缺乏维生素 E 的共济失调; AVED

弗里德赖希样共济失调，伴有选择性维生素 E 缺乏症
维生素 E 缺乏症，家族隔离；VED
弗里德里希样共济失调

有证据表明维生素E缺乏性共济失调（AVED）是由染色体8q12上的TTPA基因（600415）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Harding 等人（1985）描述了一名患有脊髓小脑变性的年轻女性，该变性被认为是由于维生素 E 吸收的选择性缺陷所致。没有脂肪吸收不良的证据。Binder等人（1967）提出了慢性脂肪泻患者神经功能障碍与维生素E缺乏之间的关系。随后，这一点在aβ脂蛋白血症（200100）患者中得到证实，这是已知的最严重的维生素E缺乏状态。在 23 岁时进行研究时，先证者血清中不含维生素 E。13 岁时，她出现了一种进行性神经系统疾病，包括共济失调、反射消失和本体感觉明显丧失。她的血清胆固醇、甘油三酯和 β-脂蛋白浓度也升高，并出现跟腱黄斑瘤和黄瘤。服用维生素 E 后，神经系统疾病得到改善。先证者的母亲患有腱黄色瘤，血清胆固醇升高。父母和 4 个兄弟都有低水平或低正常血清维生素 E 水平，这与先证者为纯合子的疾病的杂合状态一致。先证者及其母亲的血脂紊乱被认为是家族性高胆固醇血症。有证据表明，维生素 E 的吸收机制可能与其他脂溶性维生素不同。共济失调和反射消失的逐渐发展以及周围神经的“死亡”以及脊髓小脑变性是维生素 E 缺乏的特征。据描述，有几位患者，如 Harding 等人（1985）的患者，具有与维生素 E 缺乏相似的神经系统异常，但没有脂肪吸收不良的证据（Burck 等人，1981；科尔舒特等人，1988；拉普兰特等人，1984；克伦德尔等人，1987；横田等人，1987；索科尔等人，1988）。Sokol 等人（1988）研究了 2 个受影响的姐妹、一个兄弟和另一个家庭中的一个孤立病例。没有观察到血亲关系，但对这些家庭的研究表明没有其他受影响的人。这些患者的脂质吸收、胃肠道、胰腺和肠道功能以及脂蛋白均正常，但在正常饮食时，他们的血浆维生素 E 水平极低，并出现维生素 E 缺乏特征的神经系统异常。通过在饮食中添加每日维生素 E 补充剂（400-1,200 IU），可以维持正常的血浆维生素 E 水平，并且据报道，一些患者的神经功能得到改善。当维生素 E 补充中断时，血浆生育酚急剧下降至次优水平。

选择性维生素 E 缺乏症的临床特征与 Friedreich 共济失调（FRDA；229300）。Ben Hamida等（1993）指出，在单纯维生素E缺乏症患者中尚未见有像Friedreich共济失调这样的心肌病的报道。

▼ 测绘

在 FRDA 家族中寻找 9q13-q21 标记与疾病位点之间的重组体时，Ben Hamida 等人（1993, 1993）发现了 5 个具有明显重组的重组体，事实上，这些重组体分离了与 FRDA 相关的类似 Friedreich 疾病选择性维生素E缺乏症。由于突尼斯起源的 3 个这样的家族规模庞大且近交高度高，因此它们被用来通过纯合性作图和同胞比较相结合来寻找缺陷基因座。发现与位于近端 8q 上相距约 400 kb 的 2 个微卫星标记存在连锁。其他 2 个家族，一个突尼斯家族和一个意大利家族，也显示出与这些标记的纯合性和连锁性，还有阿尔巴尼亚血统的第六个家族，无法获得其血清维生素 E 水平。通过组合所有 6 个家族并计算血缘环，对于组合 2 个微卫星标记基因座的单倍型，在 theta = 0.0 处获得了 17.9 的最大 Lod 分数。这些标记两侧的 lod-1 置信区间均为 2.4 cM。Doerflinger 等人（1995）对 6 个新家族和 2 个先前描述的家族进行了连锁研究，并证明了尽管存在显着的临床变异，但遗传同质性。他们将 8q 上的 AVED 位置细化为 1-cM 间隔。使用紧密连锁的微卫星标记进行的单倍型分析表明，在北非人群中，这种疾病异常常见，但主要的突变是导致这种疾病的原因，尽管这种突变不是唯一的。Doerflinger et al.（1995）也在这个区间构建了YAC重叠群，以方便寻找AVED基因。

▼ 分子遗传学

生育酚结合蛋白也称为α-生育酚转移蛋白和TTP1。Traber等人（1990）在患有家族性维生素E缺乏症的患者中证明了α-生育酚与肝脏分泌的脂蛋白结合的缺陷。他们认为这些患者缺乏或有缺陷的肝脏生育酚结合蛋白，该蛋白将α-生育酚结合到新生的极低密度脂蛋白中。

通过鉴定 TTPA 基因中的移码突变，确定了 TTP1 在伴有维生素 E 缺乏的共济失调中的作用。Ouahchi等人（1995）分析的17个科中，744delA突变（600415.0001）占突变等位基因的68%，似乎已在北非和意大利遗传。虽然只有十分之一的蛋白质 C 端发生了改变，但这种突变与严重的表型相关。在单一家庭中还发现了另外两种突变。Hentati 等人（1996）描述了 TTPA 基因的结构，并鉴定了几种与家族性维生素 E 缺乏相关的 TTPA 突变。

Schuelke等人（1999）描述了一名患有共济失调和精神症状的14岁男性，他被发现是TTPA基因552G-A突变的纯合子（600415.0007）。开始大剂量α-生育酚治疗后，器质性精神综合征消失，认知功能迅速改善。然而，神经系统恢复缓慢且不完全。

Aoki 等人（1990）报道了 2 名同胞患有非典型脊髓小脑综合征，伴有孤立性维生素 E 缺乏症。对其中一名患者进行重新研究后，排除了 TTPA 基因的突变，这表明存在另一种导致家族性孤立性维生素 E 缺乏的基因（Shiojiri 等，1999）。

Cellini et al.（2002）报道了一名患者从 7 岁开始出现进行性共济失调，17 岁时开始坐轮椅，并伴有小脑萎缩和维生素 E 缺乏。她扩展了提示 SCA8（608768）的 CTA/CAG 重复序列，并且还具有 TTPA 基因突变的复合杂合性（600415.0004 和 600415.0006），产生了无功能的蛋白质。补充维生素E并不能改善症状。Cellini et al.（2002）认为SCA突变在神经退行性过程中发挥作用，使维生素E缺乏引起的神经体征恶化。

▼ 异质性

Bouhlal等人（2008）报道了一个不寻常的、高度近亲的突尼斯家族，其中11人患有由3种不同基因缺陷引起的常染色体隐性共济失调。7 名维生素 E 水平也较低的患者均为 TTPA 基因常见 744delA 突变（600415.0001）纯合子，与 AVED 的诊断一致。两名维生素E水平正常的患者为FXN基因突变纯合子（606829.0001），与FRDA的诊断（229300）一致。最后2名维生素E水平正常的患者携带SACS基因突变（604490），与ARSACS（270550）的诊断一致。尽管 2 名 SACS 突变患者存在膝关节反射亢进，但临床表型相对均一。一名无症状的家庭成员是 TTPA 和 FXN 突变的复合杂合子。Bouhlal et al.（2008）强调了在近亲家庭中进行遗传咨询的困难。