死框解旋酶 41；DDX41
死亡/H框41
摘要，果蝇，同源物；ABS
HGNC 批准的基因符号：DDX41
细胞遗传学定位：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:177,511,577-177,516,961（来自 NCBI）
▼ 说明
DDX41 基因编码 RNA 解旋酶。有证据表明它还充当肿瘤抑制基因（Lewinsohn 等人总结，2016）。
▼ 克隆与表达
Irion 和 Leptin（1999）通过 HeLa 细胞 cDNA 文库的 PCR 克隆了 DDX41，他们将其称为 ABS。推导的 621 个氨基酸蛋白与果蝇 Abstrakt 蛋白具有 64% 的同一性，其中 DEAD 框蛋白特征的 8 个基序中的 7 个具有 100% 的同一性。
Polprasert et al.（2015）报道了DDX41基因在CD14+、CD33+和CD34+骨髓细胞中的表达，与造血功能一致。
▼ 测绘
Gross（2016）根据DDX41序列（GenBank BC015476）与基因组序列（GRCh38）的比对，将DDX41基因定位到染色体5q35.3。
▼ 基因功能
Polprasert et al.（2015）通过免疫沉淀实验发现DDX41与多种剪接体蛋白相互作用。
▼ 分子遗传学
7个无血缘关系家庭的受累成员患有多种类型的家族性骨髓增生性/淋巴增生性肿瘤（MPLPF；616871），Polprasert et al.（2015）鉴定出DDX41基因中的杂合种系突变（参见例如608170.0001；608170.0003）。大多数患者存在复发性种系截短突变（Asp140fs；608170.0001）。大约一半的患者还携带DDX41基因体细胞杂合错义突变（R525H；608170.0002）在另一个等位基因上。该错义突变被证明是亚等位基因。随后对 1,034 名 MDS/AML 患者的 DDX41 基因进行靶向测序，鉴定出 16 名患者具有杂合种系和/或体细胞 DDX41 突变，包括 Asp140fs 和 R525H。其中两名患者被诊断为染色体5q-综合征（153550）。总体而言，与没有 DDX41 基因改变的患者相比，DDX41 突变和缺失在晚期 MDS 患者和 AML 患者中发生的频率更高，并且与较差的总生存率相关。与对照组相比，人类造血细胞中 DDX41 基因的敲除导致增殖增强、集落形成增强以及对生长因子刺激的敏感性增加。DDX41 的敲除还会损害细胞分化并增加对细胞凋亡的抵抗力。该基因的强制表达导致生长抑制；这些总体研究结果表明 DDX41 具有肿瘤抑制功能。体外功能表达研究表明，R525H突变干扰了DDX41与几个主要剪接体成分相互作用的能力，DDX41缺陷的细胞表现出多种剪接缺陷，包括ZMYM2基因（602221）中的外显子跳跃。涉及DDX41基因的染色体5q缺失发生在6%的病例中，26%的del（5q）病例中发现；这些导致 DDX41 mRNA 水平降低，表明某些 5q 缺失综合征病例可能是由 DDX41 基因缺失引起的。
Lewinsohn et al.（2016）在来自 10 个不相关的 MPLPF 家族的受累个体中发现了 DDX41 基因的种系杂合突变（参见例如 608170.0001-608170.0002；608170.0004-608170.0006）。仅 1 个家族（CCB 25476）的受影响成员被诊断为淋巴瘤，且存在错义突变（R164W；608170.0006）。在某些情况下，对患者细胞的研究表明突变对蛋白质表达产生有害影响，但并未进行变体的功能研究。在整个队列中，大多数突变携带者在成年后外周血计数均正常，这表明 DDX41 的单倍体不足足以维持正常的基线造血功能。作者表示，其中 9 个家族是从 289 个患有遗传性血液恶性肿瘤的家庭中确定的，这些家庭接受了全外显子组测序、基于面板的下一代测序或 DDX41 基因的靶向测序；因此，他们约占家庭的3%。
▼ 动物模型
Irion 和 Leptin（1999）利用温度敏感等位基因确定，abstrakt 对于果蝇生命周期各个阶段的生存至关重要。突变体在许多发育过程中表现出特定的缺陷，包括细胞形状变化、RNA 定位和细胞凋亡。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 骨髓增殖性/淋巴细胞增殖性肿瘤，家族性（多种类型），易感性
DDX41、4-BP INS、419GATG
6个无血缘关系家庭的受累成员患有多种类型的家族性骨髓增生性/淋巴增生性肿瘤（MPLPF；616871），Polprasert et al.（2015）在DDX41基因中鉴定出杂合种系4-bp插入（c.419insGATG），导致移码（Asp140fs）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 200 个内部对照中未发现该突变。在外显子组测序项目数据库的 12,518 个等位基因中的 1 个中发现了它。大约一半的患者在DDX41基因中还携带体细胞杂合性c.1574G-A转变，导致arg525到his（R525H；608170.0002）在 ATP 结合域中的保守残基处进行取代，该残基被证实位于另一个等位基因上。在另外 6 名不相关的散发性骨髓增生性肿瘤患者中也发现了杂合种系 Asp140fs 突变。其中一名患者还携带体细胞 R525H 突变。这些患者属于 1,034 名 MDS/AML 患者的大队列中的一部分。
Lewinsohn等人（2016）在来自3个无关MPLPF家族的4名患者中，在DDX41基因中发现了杂合种系4-bp插入（c.419insGATG，NM_016222.2），导致移码和提前终止（Asp140fsTer2）。其中一名患者的另一个等位基因携带体细胞 R525H 突变。补充材料中报道了具有这种突变的第四个家族（家族UoC 127）。其中两个家庭有不完全外显的证据。
.0002 骨髓增殖性/淋巴细胞增殖性肿瘤，家族性（多种类型），易感性
DDX41、ARG525HIS
Lewinsohn等人（2016）在MPLPF家族的3个成员（CCB 31379）中鉴定出DDX41基因中存在杂合种系c.1574G-A转换（c.1574G-A, NM_016222.2），产生arg525 -to-his（R525H）取代。患者被诊断年龄在44岁至56岁之间。
用于讨论 DDX41 基因中的体细胞 c.1574G-A 转换，导致 ATP 结合域中的保守残基处的 arg525 至 his（R525H）取代，这种情况在多种类型的个体中以复合杂合状态发现家族性骨髓增生性/淋巴细胞增生性肿瘤（MPLPF；616871），Polprasert 等人（2015），参见（608170.0001）。
Polprasert et al.（2015）在 1,034 名散发性 MDS/AML 的无关患者中发现了 6 名杂合体细胞 R525X 突变。其中一名患者在另一个等位基因上携带种系 Asp140fs（608170.0001），另一名患者则具有包括 DDX41 基因在内的 5q 种系缺失（另见 153550）。体外功能表达研究表明，R525H 突变干扰了 DDX41 与几种主要剪接体成分相互作用的能力。Polprasert et al.（2015）得出结论，它是一个亚等位基因。
.0003 骨髓增生性/淋巴细胞增生性肿瘤，家族性（多种类型），易感性
DDX41、ILE396THR
一对双胞胎兄弟患有多种类型的家族性骨髓增殖性/淋巴增殖性肿瘤（MPLPF；616871），Polprasert et al.（2015）在DDX41基因中鉴定出种系杂合c.1187T-C转换（c.1187T-C, NM_016222.2），导致在保留的残留物。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库或 200 个内部对照中均未发现该突变。兄弟俩的另一个等位基因也携带体细胞R525X突变（608170.0002）；其中一个 JAK2 基因也有体细胞变异（V617F；147796.0001）。
.0004 骨髓增殖性/淋巴细胞增殖性肿瘤，家族性（多种类型），易感性
DDX41、EX6DEL
一名男性（UoC 154家族）患有家族性骨髓增殖性/淋巴增殖性肿瘤（MPLPF；Lewinsohn et al.（2016）在DDX41基因6号外显子剪接受体位点发现了种系杂合del/ins突变（c.435-2_435-1delAGinsCA, NM_016222.2）。对患者细胞的分析显示存在异常的 mRNA 种类，预计这些种类会导致移码和过早终止的蛋白质。这个家庭有不完全外显的证据。
.0005 骨髓增殖性/淋巴增殖性肿瘤，家族性（多种类型），易感性
DDX41、MET1ILE
2个不相关的家族（CCB 20432和UoC 236）的受影响成员患有家族性骨髓增殖性/淋巴增殖性肿瘤（MPLPF；Lewinsohn et al.（2016）在DDX41基因中发现了种系杂合的c.3G-A转换（c.3G-A, NM_016222.2），导致met1-to-ile（M1I）取代起始密码子。预计该突变会导致功能丧失。两个家庭都有不完全外显的证据。在 1 个家庭中，突变携带者没有患有血液系统恶性肿瘤，但有炎症相关疾病史，包括结节病和湿疹。对患者细胞的分析表明，突变导致使用替代的起始位点产生更小的蛋白质。较小的亚型显示核定位减少，与预测的核定位信号的丢失一致。
.0006 骨髓增生性/淋巴细胞增生性肿瘤，家族性（多种类型），易感性
DDX41、ARG164TRP
荷兰-斯里兰卡血统的家庭成员（CCB 25476）患有家族性骨髓增生性/淋巴增生性肿瘤（MPLPF；Lewinsohn et al.（2016）在DDX41基因中发现了种系杂合的c.490C-T转换（c.490C-T, NM_016222.2），导致arg164到trp（R164W）的取代与 Q 基序相邻的高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千人基因组计划数据库中未发现；在 ExAC 数据库中发现频率非常低（0.014%）。有不完全外显的证据。4名确诊突变的患者患有淋巴瘤，且前代有多发性骨髓瘤家族史。一些携带变异的家庭成员患有炎症介导的疾病，但没有明显的血液恶性肿瘤。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会影响 DDX41 解旋酶活性。
