脂肪营养不良，家族性部分性，2 型; FPLD2

FPL2
脂肪营养不良，家族性部分性，邓尼根型
家族性四肢和下躯干脂肪营养不良
脂肪营养不良，反向部分
脂肪萎缩性糖尿病

家族性部分性脂肪代谢障碍 2 型（FPLD2）是由编码核纤层蛋白 A/C（LMNA）的基因杂合突变引起的；150330）在染色体 1q21 上。

▼ 说明

家族性部分脂肪营养不良是一种代谢性疾病，其特征是始于儿童晚期或成年早期的皮下脂肪组织分布异常。受影响的个体上肢、下肢、臀肌和躯干区域的脂肪逐渐减少，导致肌肉发达，浅表静脉突出。在一些患者中，脂肪组织积聚在面部和颈部，导致双下巴、肥胖颈部或库欣样外观。代谢异常包括胰岛素抵抗性糖尿病、黑棘皮病和高甘油三酯血症；多毛症和月经异常很少发生。家族性部分脂肪营养不良也可称为脂肪萎缩性糖尿病，但其基本特征是皮下脂肪减少（Garg 评论，2004 年）。

该病可能被误诊为库欣病（见219080）（Kobberling and Dunnigan, 1986；加尔格，2004）。

家族性部分性脂肪营养不良的遗传异质性

家族性部分脂肪营养不良是一种临床和遗传异质性疾病。1型和2型最初被描述为临床亚型：1型（FPLD1; 608600），其特征是皮下脂肪减少仅限于四肢（Kobberling et al., 1975），FPLD2，其特征是四肢和躯干皮下脂肪减少（Dunnigan et al., 1974；科伯林和邓尼根，1986）。FPLD1 的遗传基础尚未被阐明。FPLD3（604367）是由染色体3p25上的PPARG基因（601487）突变引起的；FPLD4（613877）是由染色体15q26上的PLIN1基因（170290）突变引起的；FPLD5（615238）由染色体3p25上的CIDEC基因（612120）突变引起；FPLD6（615980）由染色体19q13上的LIPE基因（151750）突变引起；FPLD7（606721）是由染色体7q31上的CAV1基因（601047）突变引起的。

▼ 临床特征

Dunnigan 等人（1974）描述了来自苏格兰北部同一地区的两个家族的常染色体显性遗传疾病。特征是躯干和四肢对称性脂肪萎缩，伴有圆形、全脸、结节性黄瘤、黑棘皮病和胰岛素抵抗性高胰岛素血症。1个家庭中，有6名女性，其中3名经作者亲自检查，4代受累。在另一个可能与第一个家族有关的家庭中，3代中有6名女性受到影响。该综合征不同于先天性全身性脂肪营养不良（见 608594）、进行性部分性脂肪营养不良（见 613779）（一种与补体成分 C3 水平降低相关的散发性疾病）以及 Lawrence（1946）描述的获得性全身性脂肪营养不良。

Greene et al.（1970）和Ozer et al.（1973）描述了一种与瘦肌肉四肢、静脉扩张、胰岛素抵抗、高血糖和IV型高脂蛋白血症相关的颈部、肩部、上背部和生殖器周围脂肪堆积的状况。Greene等（1970）家族的受影响成员也患有高尿酸血症。连续几代人都受到影响，但似乎只有雌性患有这种全面的疾病。

Davidson and Young（1975）报道了一个患有家族性部分脂肪营养不良的家族，其特征是四肢和下躯干缺乏皮下脂肪，但面部和上躯干不受影响。虽然男性中没有发现脂肪营养不良，但有 5 名男性患有糖尿病。作者认为 X染色体连锁是该疾病的显性遗传。另见Wettke-Schafer和Kantner（1983）的系谱分析，他们讨论了半合子男性中X染色体连锁显性遗传致死性的可能性。

Burn 和 Baraitser（1986）报道了一个家庭，其中 5 名成员（包括 1 名男性）患有常染色体显性遗传模式的家族性部分脂肪营养不良。临床特征包括四肢和躯干脂肪萎缩，但面部和颈部不受影响。受影响的成员肌肉明显，肌肉肥大，外周静脉突出。存在黑棘皮症和黄瘤。实验室研究显示高胰岛素血症、高脂血症和胰岛素抵抗。

Reardon 等人（1990）描述了一名 2 岁男孩的部分脂肪营养不良。身体和四肢完全没有脂肪，但脸和脚却没有，手上浮肿了。该病例的分类被认为是困难的，但皮下脂肪减少的分布与成人中描述的 FPLD 2 型（Dunnigan 型）相对应。

为了研究患有 FPLD 的男性和女性是否存在独特的脂肪分布模式，Garg 等人（1999）对来自 2 个家系的 1 名男性和 3 名女性患者进行了全身磁共振成像（MRI）。MRI 研究证实了所有四肢几乎完全没有皮下脂肪的临床发现。躯干区域皮下脂肪组织的减少在前部比后部更为明显。在颈部和面部观察到脂肪储存增加。作者得出的结论是，FPLD 会导致四肢皮下脂肪的特征性消失，同时保留肌间脂肪储存。

Jackson等人（1998）研究的家族的临床特征包括四肢和躯干明显缺乏脂肪组织，女性比男性更明显，面部、眼眶后间隙和周围有脂肪残留。位点。Jackson等人（1998）指出，具有类似代谢异常的综合征，包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症和血脂异常，被称为“代谢综合征X”（Reaven，1988）；参见 605552。

Garg（2000）比较了来自8个家系的17名青春期后男性和22名患有FPLD的女性的人体测量变量和糖尿病、血脂异常、高血压和动脉粥样硬化性血管疾病的患病率。所有个体都完成了一份调查问卷，并分析了空腹血液中的葡萄糖、胰岛素和脂蛋白浓度。受影响的男性和女性都有相似的脂肪减少模式。与男性相比，女性糖尿病患病率更高（分别为18%和50%；P = 0.05）和动脉粥样硬化性血管疾病（分别为12%和45%；P = 0.04），且血清甘油三酯较高（中位值分别为2.27和4.25 mmol/L；P = 0.02）并降低 HDL 胆固醇浓度（年龄调整平均值分别为 0.94 和 0.70 mmol/L；P=0.04）。高血压患病率和空腹血清胰岛素浓度相似。Garg（2000）得出结论，患有 FPLD 的女性比男性更容易受到胰岛素抵抗代谢并发症的影响。

肥胖、血脂异常、高血糖和高血压等常见的胰岛素抵抗综合征与动脉粥样硬化有着众所周知的关联。Hegele（2001）研究了一组患有 Dunnigan 型家族性部分脂肪代谢障碍的个体的冠状动脉疾病的患病率，这些人的 LMNA 基因都有突变。所有个体均存在胰岛素抵抗，与正常家庭对照受试者相比，II 型糖尿病、高血压和血脂异常的发病率显着增加。23 人中有 8 人（35%）有可识别的冠状动脉疾病终点（心绞痛、心肌梗死或冠状动脉搭桥手术）；其中 1 人还患有闭塞性外周血管疾病。只有 1 名对照个体患有冠状动脉疾病。Hegele（2001）得出结论，Dunnigan型家族性部分脂肪营养不良代表了更常见的胰岛素抵抗综合征的单基因模型。

Caux等人（2003）报道了一名27岁男性，患有全身性脂肪营养不良、肝脂肪变性、胰岛素抵抗性糖尿病、肥厚性心肌病和白斑黑皮病丘疹。他在21岁时被诊断出患有肝脂肪变性，在22岁时被诊断出患有高甘油三酯血症，在25岁时被诊断出患有糖尿病。患者的外观包括方下巴、薄唇、高额头、眉毛明显变细、漏斗胸、窄肩。皮下脂肪普遍萎缩，导致脸颊凹陷，四肢肌肉假性肥大。颈部、躯干和上肢的色素皮肤上出现多发白色丘疹，下肢的程度较轻。患者提到，从14岁进入青春期后，他的皮下脂肪逐渐消失。皮损的发展同时发生。不存在黑棘皮症。白发从17岁起就出现了。肌肉力量正常，未检测到神经系统缺陷。心脏受累包括左心室向心肥大，无腔扩张，伴有瓣膜增厚和反流、主动脉纤维化结节和后环钙化。多普勒超声心动图检查结果与老年患者的描述相似。腹部 MRI 显示皮下和内脏水平均不存在体内脂肪。骨质增生、肢端骨质溶解、锁骨发育不全、宽缝线和下颌发育不全，以前在下颌骨发育不良（MAD；MAD；248370），未通过骨X射线识别。没有Werner综合征（277700）的典型症状，如白内障、身材矮小、骨骼异常等。家庭成员未受影响，也没有近亲结婚的报道。遗传分析发现LMNA基因杂合突变（R133L；150330.0027）。Vigouroux等（2003）强调，Caux等（2003）报道的患者的一个显着特征是四肢肌肉肥大，这与Werner综合征中通常出现的肌肉萎缩形成鲜明对比。肌肉肥大以及胰岛素抵抗性糖尿病和高甘油三酯血症更常与 LMNA 相关的 Dunnigan 脂肪营养不良相关。该患者的成纤维细胞显示出与 Dunnigan 脂肪营养不良中描述的核异常相同的异常（Vigouroux 等，2001）。

Spuler et al.（2007）报道了13例有神经肌肉受累的FPLD2患者。12 人患有肌肉肥大，9 人患有严重肌痛，8 人患有多发性神经卡压综合征。骨骼肌活检显示 1 型和 2 型肌纤维明显肥大以及非特异性肌病改变。腓肠神经活检显示大量结节旁髓磷脂肿胀或黄斑。骨骼肌肌生长抑制素（MSTN；601788）与对照组相比，患者的mRNA减少，但未检测到MSTN基因突变。与正常肌肉或非 FPLD LMNA 疾病患者的肌肉相比，FPLD2 肌肉样本有大量 SMAD（参见例如 601595）分子粘附在核膜上，但在细胞核内未发现。Spuler et al.（2007）得出结论，FPLD2 的神经肌肉特征可能是由于 SMAD-MSTN 信号传导被破坏所致。

Vantyghem等（2008）比较了LMNA突变导致的家族性部分脂肪营养不良女性与未受影响的亲属、普通人群女性以及多囊卵巢综合征（PCOS）女性的生育能力和产科并发症的发生率。数据来自对 7 个有 LMNA 突变患者的家庭的临床随访（48 名女性中有 14 名受影响）。受影响患者的每名妇女平均生育子女数为 1.7 个，而未受影响亲属的平均生育子女数为 2.8 个。54% 的 LMNA 突变女性表现出 PCOS 的临床表型，28% 患有不孕症，50% 经历过至少一次流产，36% 患有妊娠期糖尿病，14% 经历过子痫和胎儿死亡。Vantyghem等人（2008）得出结论，在这些LMNA相关的脂肪营养不良患者中，PCOS、不孕症和妊娠糖尿病的患病率高于一般人群。此外，LMNA 突变脂肪营养不良女性的妊娠糖尿病和流产患病率高于之前报道的体重指数相似的 PCOS 女性。因 LMNA 突变而患有脂肪营养不良的女性面临不孕、妊娠糖尿病和产科并发症的高风险，需要加强妇科和产科护理。

▼ 遗传

虽然X染色体连锁显性遗传已被提出，但Robbins等（1982）、Jackson等（1997）和Peters等（1998）报道的受影响的家系显示出明显的常染色体显性遗传。

▼ 测绘

Peters 等人（1998）在对来自 5 个特征良好的 FPLD 谱系的个体使用高度多态性短串联重复序列（STR）进行全基因组扫描时，将疾病位点定位到 1q21-q22。D1S2624高度多态性微卫星在theta（max）= 0.0时获得的最大2点lod得分为5.84。多点连锁分析得出 D1S305 和 D1S1600 之间的峰值 lod 得分为 8.25。没有证据表明这些谱系中存在遗传异质性。

Anderson 等人（1999）利用高度多态性微卫星标记，对具有 Dunnigan 型家族性部分脂肪营养不良症的德国血统的大型多代白种人进行了连锁和单倍型分析。该家族至少有 4 代成员受到影响。结果显示，标记 D1S2721 在 theta = 0 时的最大 2 点 Lod 得分为 4.96，在同一标记附近的最大多点 Lod 得分为 6.27。单倍型分析结果支持Peters等人（1998）报道的最小候选区域。

Jackson等人（1998）确定了2个多代家庭，共有18人患有部分脂肪营养不良。使用微卫星标记的全基因组连锁搜索提供了与 1q21 连锁的决定性证据（D1S498，最大 lod 得分 = 6.89，theta = 0.00），没有异质性证据。单倍型和多点分析支持该基因座的位置（它们用 PLD 表示，部分脂肪营养不良）位于 21.2-cM 染色体区域内，两侧为标记 D1S2881 和 D1S484。

▼ 分子遗传学

在5个加拿大FPLD家族中，Cao和Hegele（2000）鉴定出核纤层蛋白A/C基因（R482Q；R482Q；150330.0010）。这些家系的Q482/R482杂合子与R482/R482纯合子（正常人）相比，年龄、性别或体重指数没有差异；然而，患有明确部分脂肪营养不良和明显糖尿病的 Q482/R482 杂合子明显更多。与正常纯合子相比，杂合子的血清胰岛素和C肽（见176730）水平也显着升高。患有糖尿病的 LMNA 杂合子明显比没有糖尿病的杂合子年龄大。

Shackleton 等人（2000）在 6 个家族和 3 个孤立的部分脂肪营养不良病例中发现 LMNA 基因（150330.0011）中存在 R482W 错义突变的杂合性，与 Cao 和 Hegele 在加拿大家族中发现的 R482Q 突变的密码子相同（ 2000）。Shackleton et al.（2000）在另一个患有部分脂肪营养不良的家族中发现了该密码子的第三个突变，R482L（150330.0012）。

Speckman等人（2000）分析了15个部分脂肪营养不良家系的LMNA基因，发现5个家系中存在R482Q突变，7个家系中存在R482W突变，1个家系中存在G465D突变（150330.0015）。

Schmidt et al.（2001）鉴定了一个患有部分脂肪营养不良的家族，其LMNA基因中携带R482W错义突变。临床上，皮下脂肪的减少和肌肉肥大，尤其是下肢的肌肉肥大，早在儿童时期就开始了。棘皮症和严重的高甘油三酯血症在以后的生活中出现，随后出现糖尿病。脂蛋白亚组分的表征显示受影响的儿童患有高脂血症。高脂血症的存在和严重程度似乎受到年龄、载脂蛋白E基因型和糖尿病共存的影响。

Lanktree et al.（2007）分析了 3 名无关的 FPLD2 患者的 LMNA 基因，并鉴定了 3 种不同错义突变的杂合性，所有突变仅影响核纤层蛋白 A 亚型，并且各自改变了保守残基。其中两个突变，D230N（150330.0042）和R399C（150330.0043），是核定位信号的5-prime，这不是FPLD2中典型的LMNA突变。

▼ 基因型/表型相关性

在一个非典型FPLD家系中，Speckman等人（2000）在LMNA基因中发现了R582H突变（150330.0016）。Garg等人（2001）在对同一家庭的随访中报道，2名受影响的姐妹表现出躯干和四肢皮下脂肪减少较轻，但臀部区域和大腿近端内侧部分有一些脂肪保留与患有典型 FPLD2 的女性相比。患有非典型 FPLD2 的姐妹均未患有黑棘皮病或多毛症，只有 1 人患有糖尿病、临界高甘油三酯血症和月经不调。与典型 FPLD2 患者相比，这对姐妹的血清甘油三酯水平较低，HDL 胆固醇浓度较高。两种类型的颈部、面部、腹内和肌间区域都有相似的过量脂肪沉积。Garg et al.（2001）指出，R582H 突变仅中断核纤层蛋白 A 蛋白，因此认为在典型 FPLD2 中，核纤层蛋白 A 和 C 均中断会导致比非典型 FPLD2 更严重的表型，其中仅核纤层蛋白 A 被破坏。改变了。

▼ 发病机制

Araujo-Vilar et al.（2009）研究了来自1个家族的7名患有FPLD2的患者，该患者是由LMNA基因（150330.0011）中的R482W突变引起的。其中两人患有 2 型糖尿病。作为一个整体，与 10 名对照组相比，FPLD2 患者的胰岛素抵抗显着升高。两组腹部和周围脂肪组织中 LMNA 的表达相似。在FPLD2患者中，大腿脂肪组织中PPARG2（601487）、RB1（614041）、cyclin D3（CCND3）的表达显着降低，而腹部脂肪组织则不然。与对照组相比，LPL（123834）和LPL（609708）（分别为67%、25%、38%和66%）。FPLD2患者外周脂肪组织的核膜中存在prelamin A积聚。对 FPLD2 患者脂肪细胞的电子显微镜分析显示，外周异染色质和核纤维致密层存在缺陷。总的来说，研究结果表明，在 FPLD2 患者的受影响组织中，参与脂肪生成的几个基因的转录活性发生了改变。