慢性心房和肠心律失常; CAID

有证据表明慢性心房和肠道节律失常（CAID）是由染色体 3p24 上 SGOL1 基因（609168）的纯合突变引起的。

▼ 临床特征

Chetaille et al.（2014）从14个家庭中鉴定出16名法裔加拿大患者和1名瑞典患者同时出现心脏窦房结失调和慢性假性肠梗阻。除一名患者外，所有患者均在生命的第一个或第二个十年内出现症状。心脏特征包括病态窦房结综合征（SSS），17例均表现为窦性心动过缓，其中4例表现为交界性逸搏节律；6 名患者出现房性心律失常，其中 5 名患者出现心房扑动，1 名患者出现房颤；瓣膜异常7例，其中主动脉瓣4例，二尖瓣2例，肺动脉瓣1例。17例中有10例植入起搏器。所有患者均存在假性肠梗阻，据报道，2 名患者为肌源性，1 名患者为神经源性，3 名患者为混合性。除 1 名患者外，所有患者均需要全肠外营养。C带核型分析显示着丝粒处的异染色质排斥，导致着丝粒内聚缺陷的典型“铁轨”外观，没有非整倍体的迹象。全层胃肠道活检显示肠神经系统特征性异常，包括神经节发育不良以及环状和纵向平滑肌层中神经节和卡哈尔细胞的错误定位。TGF-β（TGFB1；190180）观察到激活，包括大量T细胞和肠平滑肌层广泛纤维化；平滑肌层也变薄，平滑肌纤维结构破碎。没有患者表现出其他先天性异常的临床证据或已知粘连病的表现。

▼ 分子遗传学

Chetaille 等人（2014）在 1 名瑞典患者和 16 名法裔加拿大人患有慢性心房和肠道节律失常的队列中，对 3 个不相关的先证者进行了全外显子组测序，并鉴定了所有 3 个先证者共有的 1 个纯合致病性变异，即一种错义突变SGOL1基因（K23E；609168.0001）该突变极其罕见，公共数据库中的次要等位基因频率低于1%，并且在360个法裔加拿大对照外显子组中未发现。桑格测序证实了CAID患者的纯合突变及其家族中的疾病分离；11例不伴慢性假性肠梗阻（CIPO）的SSS儿科病例和43例不伴SSS的CIPO儿科病例均未发现该突变。单倍型分析揭示了瑞典和法裔加拿大患者共有的 700 kb 疾病相关单倍型，没有罕见的拷贝数变异。所有法裔加拿大人患者都有一个共同的 SGOL1 基因祖先单倍型，其年龄估计为 13 代；等位基因删除分析确定了一对可能的创始人夫妇，他们于 1620 年在法国结婚，这支持了 17 世纪新法国定居时的跨大西洋创始人效应。瑞典和法裔加拿大患者之间共享的单倍型表明，他们在大约 30 代（即 900 年前）就有共同的祖先。