MAF bZIP 转录因子 B；MAFB

V-MAF 肌肉腱神经纤维肉瘤癌基因家族，蛋白 B
KRML, 小鼠, 同源; KRML

HGNC 批准的基因符号：MAFB

细胞遗传学定位：20q12 基因组坐标（GRCh38）：20:40,685,848-40,689,236（来自 NCBI）

▼ 说明

MAF家族成员，例如MAFB，是碱性区域/亮氨酸拉链转录因子，它们对转录产生正向或负向影响，具体取决于它们的伴侣蛋白和目标启动子的背景（Wang et al., 1999）。

▼ 克隆与表达

Wang等人（1999）在恶性骨髓疾病中缺失的染色体20区域内鉴定出了MAFB基因，他们将其称为KRML。通过对基因组 DNA 进行 PCR，然后筛选骨髓 cDNA 文库和 EST 数据库分析，他们获得了 3 个全长 cDNA，它们的不同之处仅在于对替代多聚腺苷酸化信号的利用。常见推导蛋白含有323个氨基酸，计算分子量为35.8 kD。MAFB 在其 N 末端有一个富含 pro-ser-thr 的酸性转录激活结构域，随后是 2 个组氨酸重复序列、一个扩展的同源区、一个碱性 DNA 结合结构域和一个包含疏水残基的 C 端亮氨酸拉链结构域拉链七肽重复（LLLLYL）。MAFB 与其鼠同源物具有 84% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析检测到 MAFB 的普遍表达。3.0-kb 转录物在所有分析的组织中都有表达，1.8-kb 转录物主要在骨髓和骨骼肌中表达，在心脏中表达量较低。

▼ 基因结构

Wang et al.（1999）确定MAFB基因由单个外显子组成，跨度约为3 kb。

▼ 测绘

Wang等（1999）通过序列分析，将MAFB基因定位到染色体20q11.2-q13.1。

▼ 基因功能

Petersen等人（2004）利用酵母2-杂交筛选和体外蛋白质结合测定证明，人MAFB直接与小鼠Lrp1（107770）的胞内结构域（ICD）相互作用。突变分析表明 MAFB 的亮氨酸拉链基序是这种相互作用所必需的。鼠 Mafb 和分离的 ICD 共定位于共转染的人胚胎肾细胞的细胞核中。ICD 也定位于细胞质中。MAFB 刺激报告基因的表达，该报告基因由 Maf 识别元件（MARE）的 3 个上游拷贝和 TATA 样启动子构建而成。Lrp1 ICD 与 MAFB 的共转染降低了 MAFB 的反式激活潜力。

Garzon等人（2006）将MAFB确定为MIRN130A（610175）的假定靶标，并利用RT-PCR和Western blot分析发现MAFB mRNA和蛋白在巨核细胞分化过程中上调。用 MIRN130A 前体转染人巨核细胞白血病细胞系会降低含有 MAFB 3 引物 UTR 的报告基因的表达，而在骨髓性白血病细胞系中过表达 MIRN130A 会降低 MAFB 蛋白水平。

Aziz 等人（2009）报道，转录因子 MafB 和 c-Maf 的联合缺陷使得成熟单核细胞和巨噬细胞在培养物中能够延长扩增，而不会丧失分化的表型和功能。移植后，扩增的细胞不致瘤，并有助于体内功能性巨噬细胞群的形成。小发夹 RNA 失活表明 MafB/c-Maf 缺陷型巨噬细胞的持续增殖需要同时上调 2 种多能干细胞诱导因子 KLF4（602253）和 c-Myc（190080）。Aziz et al.（2009）得出结论，MafB/c-Maf 缺陷使得自我更新与终末分化相容。因此，在没有恶性转化或干细胞中间体的情况下扩增功能性分化细胞似乎是可能的。

▼ 分子遗传学

多中心腕跗骨溶解综合征

11例单发病例和来自2个家系的多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO；166300），Zankl et al.（2012）鉴定了MAFB基因中错义突变的杂合性（参见例如608968.0001-608968.0006）。这些突变聚集在 MAFB 单个外显子的 51 bp 区域内。除3名最年轻的单发病例外，其余均患有肾脏疾病，其中5名患者接受了肾移植；然而，由于这两个家庭受影响的成年人没有表现出肾功能障碍，Zankl等人（2012）得出结论，在没有肾脏疾病的情况下，MAFB突变也是导致MCTO的原因。

杜安回缩综合征 3 伴或不伴耳聋

患有杜安退缩综合征和听力损失的家庭（FA家族）受影响成员（DURS3；617041），Park et al.（2016）筛选了MAFB基因并鉴定了1-bp缺失的杂合性（608968.0007）。对其他 DURS 先证者进行 MAFP 筛选，发现另外 2 个 DURS 家族具有杂合 1-bp 缺失（608968.0008-608968.0009）和 1 个杂合全基因缺失（608968.0010）。另外 3 个家庭中受影响的人均没有听力损失。功能分析提出了 MAFB 功能可变丧失的阈值模型，FA 家族的突变引起显性失活效应，导致蛋白质功能低于 50%，并导致 DURS 和耳聋，而杂合性功能丧失突变在其他 3 个具有分离 DURS 的家族中，显示出 50% 的蛋白质功能。这些结果与在 Mafb +/- 和基因敲除小鼠中观察到的表型一致（参见动物模型）。

关联待确认

有关 MAFB 基因变异与非综合征性唇裂/腭裂易感性之间可能关联的讨论，请参阅 119530。

▼ 动物模型

Wang等人（1999）指出小鼠Mafb基因的突变导致了小鼠突变体Kreisler（kr），这是一种后脑发育缺陷。

Artner et al.（2007）指出纯合子Mafb突变小鼠在出生时死亡：肾衰竭的kr小鼠和中枢性呼吸暂停的Mafb -/- 小鼠。他们观察到 Mafb -/- 小鼠胚胎的胰腺 α 和 β 细胞数量减少，而内分泌细胞总数没有变化。在突变胚胎中，α细胞的产生被延迟到胚胎第13.5天，并且与Mafa（610303）表达的开始一致。

Yu等（2013）开发了Mafb条件敲除（CKO）小鼠，以避免Mafb缺失小鼠的早期致死和内耳畸形。他们发现 Mafb 在螺旋神经节神经元（SGN）中表达，并且在小鼠突触发生期间表达达到峰值。对 Mafb CKO 小鼠的分析表明，SGN 的初始产生或分化不需要 Mafb。相反，Mafb 对于听觉传入突触的发育至关重要，因为 Mafb 在 SGN 传入神经中发挥作用，指定带状突触的突触后分化。尽管 SGN 具有正常的内在膜和放电特性，但 Mafb CKO 小鼠的 SGN 未能形成正常的突触后密度（PSD），导致突触数量减少和听觉反应受损。相反，SGN 中 Mafb 的外源表达加速了小鼠传入突触的发育。使用 Gata3（131320） CKO 小鼠的进一步分析表明，Mafb 在转录级联中作用于 Gata3 下游，引导 SGN 发育并确保对听觉至关重要的细胞类型特异性特征的出现。

Park et al.（2016）观察到，在胚胎第11.5天（E11.5），Mafb +/-小鼠的外展神经发育不全，而Mafb -/-小鼠则表现出严重的后脑畸形，导致外展神经缺失，显示舌咽神经和迷走神经的融合。Park et al.（2016）利用眼眶解剖技术观察小鼠胚胎中发育中的脑神经和眼外肌，观察到E12.5时，外展神经出现在眼眶中并与发育中的外直肌（LR）接触。野生型胚胎中的肌肉。然而，在 Mafb +/- 胚胎中，发育不良的外展神经与发育中的 LR 肌接触，并且动眼神经的异常分支开始沿 LR 肌和眼球牵开（RB）肌方向形成。在 Mafb -/- 胚胎中，外展神经缺失，动眼神经的异常分支形成并沿着与野生型外展神经相似的轨迹接触发育中的 LR 肌肉，而其他异常分支则发育并接触 RB 肌肉。到 E16.5，野生型胚胎已经发育出眼外肌和脑神经的成年构型，而在 Mafb +/- 胚胎中，与野生型相比，外展神经仍然发育不全，但为 LR 肌肉提供了一些神经支配，而在 Mafb -/ - 胚胎时，外展神经不存在，并且不向 LR 肌肉提供神经支配。在杂合胚胎和无效胚胎中，LR 肌肉接受异常动眼神经分支的神经支配。Park et al.（2016）得出结论，杜安回缩综合征-3（DURS3；DURS3；617041）由于外展神经的 LR 肌肉神经支配缺失或减少而作为次要机制出现。

▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：

.0001 多中心性腕跖部骨质溶解综合征

MAFB、THR62PRO

多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO；166300），Zankl et al.（2012）鉴定了MAFB基因中184A-C颠换的杂合性，导致N端转录激活域内高度保守的残基发生thr62-to-pro（T62P）取代。在未受影响的父母或 164 名对照者中未发现该突变。

.0002 多中心性腕跖部骨质溶解综合征

MAFB、SER70ALA

多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO；166300），Zankl et al.（2012）鉴定出MAFB基因中208T-G颠换的杂合性，导致N端转录激活结构域内高度保守的残基发生ser70到ala（S70A）的取代。在未受影响的父母或 164 名对照者中未发现该突变。

.0003 多中心性腕跖部骨质溶解综合征

MAFB、SER70LEU

2名无血缘关系的先证者患有多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO；166300），Zankl et al.（2012）鉴定了MAFB基因中209C-T转变的杂合性，导致N端转录激活结构域内高度保守的残基发生ser70到leu（S70L）的取代。在未受影响的父母或 164 名对照者中未发现该突变。

.0004 多中心腕跖部骨质溶解综合征

MAFB、PRO71SER

一名 3 岁患者和一名无关的 7 岁患者患有多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO；166300），Zankl et al.（2012）鉴定了MAFB基因中211C-T转换的杂合性，导致N端转录激活域内高度保守的残基处由pro71到ser（P71S）取代。在未受影响的父母或 164 名对照者中未发现该突变。尽管Zankl et al.（2012）指出，一位老年受影响个体在同一残基上有不同的突变（P71L；P71L；608968.0005）已表现出肾脏疾病。

.0005 多中心腕跖部骨质溶解综合征

MAFB，PRO71LEU

多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO；166300），Zankl et al.（2012）鉴定出MAFB基因中212C-T转变的杂合性，导致N端转录激活域内高度保守的残基处由pro71到leu（P71L）取代。在未受影响的父母或 164 名对照者中未发现该突变。

.0006 多中心腕跖部骨质溶解综合征

MAFB、SER54LEU

来自两个不相关的多代家庭的受影响个体患有多中心腕跗骨溶解综合征（MCTO；166300），Zankl et al.（2012）鉴定出MAFB基因中161C-T转变的杂合性，导致N端转录激活域内高度保守的残基处出现ser54-to-leu（S54L）取代。在未受影响的家庭成员或 164 名对照者中未发现该突变。Zankl 等人（2012）指出，这两个家庭的受影响个体（其中许多是成年人）没有表现出肾脏疾病，除了 1 名“年纪很大”的患者出现不明原因的肾功能障碍; 因此，作者得出结论，在没有肾脏疾病的情况下，MAFB 突变也是 MCTO 的原因。

.0007 杜安回缩综合征 3 伴耳聋

MAFB、1-BP DEL、803A

一个家庭（FA家族）的4名受影响成员患有杜安退缩综合征和听力损失（DURS3; 617041），Park et al.（2016）鉴定出 MAFB 基因 LZ 内 1 bp 缺失（c.803delA，NM_005461.4）的杂合性，导致预计会导致提前终止密码子（Asn268MetfsTer125）的移码，其中突变蛋白中 EHR 和 BR 结构域的保留。在转染的 HEK293T 细胞中通过荧光素酶测定进行的功能分析显示，单独的突变蛋白没有活性，并且当与突变体共表达时，野生型 MAFB 的转录活性降低，这与显性失活机制一致。该家庭受影响的成员表现出表型变异，患有 1 型或 3 型 DURS，其中母亲和 2 个受影响的儿子为单侧右侧，受影响孙女为双侧。母亲和1个儿子也患有右侧耳聋，而孙女则患有双侧耳聋；她受影响的父亲没有报告耳聋，但也没有接受正式的听力测试。

.0008 杜安回缩综合症 3

MAFB，1-BP DEL，440G

1例双侧1型杜安回缩综合征（DURS3；家族0819）男性患者 617041），Park et al.（2016）鉴定出 N 端多组氨酸区域之间 1 bp 缺失（c.440delG，NM_005461.4）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gly147AlafsTer78）。在转染的 HEK293T 细胞中通过荧光素酶测定进行的功能分析显示，单独的突变蛋白没有活性；当与突变体共表达时，野生型 MAFB 的转录活性没有变化，这与功能丧失机制一致。

.0009 杜安回缩综合症 3

MAFB，1-BP DEL，644A

一名父亲和2名女儿（家庭PM）患有双侧杜安回缩综合征（DURS3；617041），Park et al.（2016）鉴定出 EHR 域开头的 1 bp 缺失（c.644delA，NM_005461.4）存在杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gln215ArgfsTer10）。受影响的父亲和 1 个女儿右侧患有 3 型 DURS，左侧患有 1 型 DURS，而另一个女儿双侧患有 3 型 DURS。

.0010 杜安回缩综合症 3

MAFB，600 KB DEL

一个家庭（N家）2代以上6名成员患有杜安回缩综合征（DURS3；Park et al.（2016）在染色体 20 上鉴定出约 600 kb 缺失的杂合性，仅包含 MAFB 基因（GRCh37）（617041）。受影响的个体患有单侧（右侧）或双侧 DURS，其中 2 名患者据报道为 3 型。