Ceroid 脂褐质沉着症，神经元，13（KUFS 型）；CLN13
Kufs 型神经元蜡质脂褐质沉积症-13（CLN13）是由染色体 11q13 上 CTSF 基因（603539）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
神经元蜡样质脂褐质沉积症-13（CLN13）是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，其特征是成年后出现进行性认知能力下降和运动功能障碍，导致痴呆并常常过早死亡。有些患者会出现癫痫发作。神经元表现出自发荧光物质的异常积累（Smith et al., 2013 总结）。
成人发病的神经元蜡样脂褐质沉着症有时称为 Kufs 病（见 204300）。Gardner and Mole（2021）在回顾CLN疾病的分类时指出，CLN13表型对应于“Kufs B型”，其特点是痴呆和多种运动体征（Smith et al., 2013） 。
关于神经元蜡质脂褐质沉积症（CLN）遗传异质性的讨论，参见CLN1（256730）。
▼ 临床特征
Smith et al.（2013）报道了 2 名意大利同胞，其父母无关，成年后发病的 CLN 与 B 型 Kufs 病的表型相对应，其中以痴呆和运动障碍为主。20岁时，先证者出现了进行性小脑综合征，表现为震颤、共济失调和构音障碍。后来她出现了强直阵挛性癫痫发作和进行性认知障碍，情绪不稳定转变为痴呆。她于 42 岁时去世。神经病理学检查显示弥漫性脑萎缩，伴有神经元缺失和星形胶质细胞增生。大脑皮层、丘脑、纹状体、脑干核和浦肯野细胞的神经元细胞质中存在丰富的自发荧光物质。该存储材料对泛素具有免疫反应性，并包含指纹图谱。该患者的姐姐在 32 岁时患上了与认知能力下降相关的抑郁症。她从 41 岁起就出现罕见的癫痫发作，后来出现共济失调、构音障碍以及锥体和锥体外系体征。51岁时，她卧床不起。脑部MRI显示弥漫性脑萎缩；皮肤活检无异常。一名无血缘关系的女性，由近亲法裔加拿大人所生，在二十多岁的时候偶尔出现局灶性癫痫发作。35 岁时，她表现出进行性痴呆，伴有情绪障碍和运动特征，包括震颤、共济失调和锥体外系强直，伴有轻度反射亢进。四十多岁的时候，她患上了痴呆症，只能坐在轮椅上。脑活检显示神经元中有自发荧光物质。一名 35 岁的澳大利亚女性患有类似的疾病，表现为认知能力下降和构音障碍，随后至少有 1 次癫痫发作和轻度共济失调伴震颤。
Di Fabio等（2014）报道了一个意大利家庭，其中4人患有库夫斯病。先证者在 23 岁时出现强直阵挛性癫痫发作。从 30 岁开始，她表现出进行性认知能力下降，伴有肌阵挛性抽搐、面部运动障碍、轴向肌张力减退、姿势性震颤、反射亢进以及伴有额叶释放征象的足底伸肌反应。40 岁时，她坐在轮椅上，完全依赖日常生活活动。脑成像显示 T2 加权图像上有严重的皮质和小脑萎缩以及脑室周围高信号。患者已故的母亲和在世的表弟有类似的病程，都是在二十多岁或三十岁出头时癫痫发作，随后出现进行性认知能力下降、行为和性格改变以及痴呆。一位受影响的阿姨后来在六十多岁的时候出现了类似的症状。2 名患者的皮肤成纤维细胞显示出提示 NCL 的聚集体样嗜锇细胞质内含物，1 名患者细胞的蛋白质印迹分析显示多聚泛素化蛋白的表达增加。据报道，另外两名已故家庭成员的表型与该疾病一致。Di Fabio et al.（2014）指出，该家族的遗传模式最初类似于常染色体显性遗传疾病，但该家族来自一个高度近亲繁殖的孤立社区（Fondi，位于意大利中部），详细家族史为符合常染色体隐性遗传。
▼ 遗传
Smith et al.（2013）报道的CLN13在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Smith等人（2013）在2个无关库夫斯病家族的受累成员中发现了CTSF基因的纯合或复合杂合突变（603539.0001-603539.0003）。这些突变是通过连锁分析结合外显子组测序发现的，与疾病分离，并且在几个大型对照数据库中没有发现。对22名疑似库夫斯病的无关先证者进行CTSF基因测序，发现1名患者存在复合杂合突变（603539.0004-603539.0005）。分子模型预测这些突变具有致病性，Smith et al.（2013）指出Ctsf-null小鼠会出现类似的神经退行性疾病（Tang et al., 2006）。研究结果表明 CTSF 功能障碍与该疾病有关。
Di Fabio等人（2014）在意大利CLN13家族的受影响成员中鉴定出CTSF基因中的纯合剪接位点突变（603539.0006）。
▼ 动物模型
Tang等人（2006）发现Ctsf缺失小鼠发育正常，但在12至16个月龄之间出现进行性神经系统疾病。突变小鼠表现出进行性行走困难、后腿无力、运动协调性下降和全身消瘦。其他特征包括后腿强直伸展、平衡不良、震颤和痉挛。一些小鼠出现癫痫发作。Ctsf 缺失小鼠在症状出现后 4 至 6 个月内死亡。尸检显示大脑和脊髓中存在大量神经胶质增生、神经元损失以及神经元和神经胶质细胞中细胞质嗜酸性粒细胞和自发荧光颗粒的积累。超微结构分析证实了指纹图案中的膜结合层状包涵体，与脂褐素一致。该表型让人想起人类成人发病的神经元蜡样脂褐质沉着症。
