SWI/SNF 相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族 A，成员 3; SMARCA3

解旋酶样转录因子；HLTF
HIP116
非发酵蔗糖，酵母，同系物 3；SNF2L3
SNF2-样3

HGNC 批准的基因符号：HLTF

细胞遗传学定位：3q24 基因组坐标（GRCh38）：3:149,030,063-149,086,533（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

许多基因特异性激活剂的最佳调节转录需要酿酒酵母 SNF2/SWI2 蛋白及其同源物。SNF2/SWI2 被认为能够主动解离核小体，以促进调节蛋白与其 DNA 控制区域的结合。参见 603111。通过筛选具有 HIV-1 启动子起始区序列的 HeLa 细胞表达文库，Sheridan 等人（1995）分离了编码 SMARCA3 的 cDNA，他们将其称为 HIP116。预测的 1,009 个氨基酸蛋白与 SNF2/SWI2 相关蛋白家族的成员具有同源性。主要同源区域包括 ATP 酶和 DNA 解旋酶特征的 7 个连续基序。此外，SMARCA3 包含一个环指基序和一个推定的核定位信号。SMARCA3 的 N 端区域包含一个不包括环指的 DNA 结合域。SMARCA3 在体外结合 HIV-1 启动子和 SV40 增强子，并表现出 DNA 依赖性 ATPase 活性，并受到 SV40 增强子的强烈刺激。Sheridan et al.（1995）提出SMARCA3通过充当DNA结合位点特异性ATP酶来影响转录。

PAI1（173360）基因的近端启动子包含2个调控序列，Box A和Box B，介导对佛波酯的反应。Ding et al.（1996）将SMARCA3鉴定为一种114-kD蛋白（解旋酶样转录因子或HLTF），它选择性地与Box B相互作用。针对SMARCA3的抗体识别HeLa细胞核提取物中的114-和120-kD蛋白。在瞬时表达测定中，只有 114-kD 蛋白在介导 PAI1 启动子的基础活性方面具有活性。作者证明，这种较短的变体是由于使用了替代的起始位点而产生的。Ding et al.（1996）利用免疫荧光技术发现SMARCA3是一种均匀分布在整个核质中的核蛋白。Northern 印迹分析显示，SMARCA3 在各种人体组织中以 4.5-和 5.5-kb mRNA 的形式表达。

▼ 基因功能

染色质重塑酶涉及多种重要的细胞功能。染色质重塑复合物的各种成分（包括 SWI/SNF 家族的几个成员）在癌症中被破坏。Moinova等人（2002）将HLTF基因（SMARCA3）确定为结肠癌基因失活的靶点。在 34 个结肠癌细胞系中有 9 个细胞系中发现 HLTF 表达缺失并伴有 HLTF 启动子甲基化。在这些细胞系中，通过去甲基化剂 5-氮杂胞苷处理，HLTF 表达得以恢复。在对原发性结肠癌组织的进一步研究中，63例中有27例（43%）检测到HLTF甲基化。在乳腺癌或肺癌中未检测到 HLTF 甲基化，这表明在结肠恶性肿瘤中选择 HLTF 甲基化。HLTF 的转染在 3 种不同的 HLTF 缺陷细胞系中均抑制了 75% 的结肠生长，但在 3 种 HLTF 丰富的细胞系中均未显示出抑制作用。这些发现表明，HLTF 是结肠癌甲基化和表观遗传基因沉默的常见靶点，并建议 HLTF 作为候选结肠癌抑制基因。

Oh等人（2013）利用小鼠和小鼠细胞及构建体发现p11（S100A10; 114085）及其结合伙伴膜联蛋白A2（ANXA2; 151740），相互稳定并与Smarca3形成三元复合物。晶体结构的测定表明，Anxa2 和 p11 形成对称二聚体，结合 2 个以头对头排列的 Smarca3 肽。Smarca3 与 Anxa2 和 p11 的元件相互作用。复合物中包含 Smarca3 会诱导 Anxa2-p11 发生构象变化，并遵循诱导拟合模型。Smarca3 结合 DNA 中的 BBOX 元件，Anxa2-p11 的包含增加了 Smarca3 与固定 BBOX 元件的结合。小鼠 N2A 神经母细胞瘤细胞中的报告基因检测表明，Anxa2-p11 增强了 Smarca3 的转录激活。在细胞中，Smarca3 与 Anxa2-p11 的相互作用将 Smarca3 锚定到核基质上。Oh 等人（2013）使用基因敲除小鼠表明，海马 p11 和 Smarca3 是对用作抗抑郁药的选择性血清素再摄取抑制剂的行为反应所必需的。

▼ 测绘

Lin等（1995）通过体细胞杂合体分析和FISH，将SMARCA3基因定位到3q25.1-q26.1。