POPEYE 域包含蛋白 3；POPDC3

POPEYE PROTEIN 3; POP3

HGNC 批准的基因符号：POPDC3

细胞遗传学定位：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:105,157,900-105,180,014（来自 NCBI）

▼ 说明

含有 Popeye 结构域的蛋白（POPDC），例如 POPDC2，是在心脏和/或骨骼肌中大量表达的膜蛋白。POPDCs 包含 3 个跨膜螺旋和一个进化上保守的 Popeye 结构域（Froese 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

Andree等人（2000）利用差异克隆策略来鉴定在鸡心脏发育过程中优先表达的转录本，孤立出一个鸡的cDNA克隆，他们将其称为Pop1，与之前鉴定的人类BVES（604577）同源。Andree等人（2000）利用鸡Pop1克隆启动cDNA文库筛选和数据库搜索哺乳动物直系同源物，鉴定了小鼠和人类POP3。人类 POP3 编码推导的 292 个氨基酸、37 kD 的蛋白质，其中包含 3 个预测的 N 端跨膜螺旋。它与相关家族成员BVES和POP2（605823）具有序列相似性。Andree et al.（2000）将POP3转染至COS-7细胞后，观察了POP3蛋白的核周分布，并得出POP蛋白与细胞膜相关的结论。Northern blot 分析在人类骨骼肌和心脏中检测到 1.8 和 1.6 kb 的 POP3 转录本。原位杂交证明了 POP3 在发育中的鸡心脏中表达。Andree et al.（2000）根据POP基因在小鼠、鸡和人类中的保守性和表达模式得出结论，Popeye基因在脊椎动物心脏发育中发挥着重要作用。

▼ 测绘

Gross（2016）根据POPDC3序列（GenBank AF204171）与基因组序列（GRCh38）的比对，将POPDC3基因定位到染色体6q21。

▼ 基因功能

Froese et al.（2012）观察到Popeye结构域与人蛋白激酶A调节子单元的环核苷酸结合结构域（例如PRKAR2B；176912）。亲和沉淀分析表明，Popdc1、Popdc2 和 Popdc3 与 cAMP 结合。所有 3 个 Popdc 蛋白还结合人钾通道 TREK1（KCNK2; 603219）在哺乳动物细胞和非洲爪蟾卵母细胞中表达后，导致 TREK1 募集到质膜并增加 TREK1 依赖性电流。Popdc 蛋白与 TREK1 的相互作用被 cAMP 抑制。

Vissing et al.（2019）指出，cAMP 结合域（称为 Popeye 域）位于细胞质中。

▼ 分子遗传学

来自3个不同种族（丹麦人、伊朗人、西班牙人）的无血缘关系的近亲家庭的5名常染色体隐性肢带型肌营养不良症26（LGMDR26；Vissing et al.（2019）在POPDC3基因中鉴定出3个不同的纯合错义突变（605824.0001-605824.0003）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与该疾病在两个家庭中分离，其中有其他家庭成员可供研究。所有这些都发生在高度保守的残基处，其中 2 个位于 Popeye 结构域，1 个位于 C 端结构域。在gnomAD数据库中没有发现纯合状态，但所有都以杂合状态出现的频率较低。对丹麦家族患者肌肉样本的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，POPDC3 水平降低。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，突变导致 TREK1（KCNK2；KCNK2；603219）目前与野生型相比，表明它们是功能丧失突变。

▼ 动物模型

Vissing等人（2019）发现，斑马鱼胚胎中popdc3基因的吗啡啉敲低会导致尾巴异常弯曲和肌肉组织营养不良的变化，包括肌纤维脱离和混乱。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 26

POPDC3、ARG261GLN

2 名成年同胞，由近亲丹麦父母所生（家庭 1），患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 26（LGMDR26；Vissing et al.（2019）在POPDC3基因中发现了一个纯合的c.782G-A转换，导致C端结构域中高度保守的残基处从arg216到gln（R261Q）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中以低频率发现它处于杂合状态。对两名患者肌肉样本的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，POPDC3 水平降低。爪蟾卵母细胞体外功能表达研究表明，该突变导致TREK1（KCNK2;）正常抑制活性轻微丧失。603219）目前与野生型相比，表明存在功能丧失效应。

.0002 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 26

POPDC3、LEU155HIS

一名 36 岁男性，父母为伊朗近亲（家庭 2）所生，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 26（LGMDR26；Vissing 等人（2019）在 POPDC3 基因中发现了纯合的 c.464T-A 颠换（C.618848），导致 Popeye 结构域中高度保守的残基处由 leu155 替换为 his（L155H）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。无法进行家庭隔离研究。在 gnomAD 数据库中，杂合状态下发现的突变频率较低。非洲爪蟾卵母细胞体外功能表达研究表明，该突变导致TREK1（KCNK2;）正常抑制活性丧失。603219）目前与野生型相比，表明存在功能丧失效应。

.0003 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 26

POPDC3、LEU217PHE

2 名成年同胞，由近亲西班牙父母所生（家庭 3），患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 26（LGMDR26；Vissing et al.（2019）在POPDC3基因中发现了纯合的c.651A-T颠换，导致Popeye结构域中高度保守的残基处被leu217替换为phe（L217F）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中以低频率发现它处于杂合状态。非洲爪蟾卵母细胞体外功能表达研究表明，该突变导致TREK1（KCNK2;）正常抑制活性丧失。603219）目前与野生型相比，表明存在功能丧失效应。