巨脑-多小脑回-多趾-积水综合征1; MPPH1

巨脑畸形、多小脑回症、巨大胼胝体综合征；MPPH
MEG-PMG-MEGACC 综合征
巨脑畸形、巨大胼胝体和完全缺乏运动发育

巨脑畸形-多小脑回-多指-脑积水综合征-1（MPPH1）是由染色体19p13上PIK3R2基因（603157）杂合突变引起的。

▼ 说明

这种疾病包括巨脑畸形、脑积水和多小脑回；也可能出现多指畸形。该疾病与巨脑毛细血管畸形综合征（MCAP；602501）（Gripp 等人总结，2009）。

巨脑畸形-多小脑回-多指-脑积水综合征的遗传异质性

另见MPPH2（615937），由染色体1q43-q44上的AKT3基因（611223）突变引起；MPPH3（615938），由染色体12p13上的CCND2基因（123833）突变引起。

▼ 临床特征

Gohlich-Ratmann等（1998）报告了3例散发性子宫内巨脑畸形病例。这些孩子是由健康的非近亲父母在平安怀孕后出生的。2 名患者出生时头围略高于 97 百分位，1 名患者头围高于 97 百分位 2 厘米，随后在 5 岁时增加至高于 97 百分位 4.5 至 6.5 厘米。所有患者都完全缺乏运动和言语发育，并且智力进步很少。面部特征独特，额头隆起、鼻梁低、眼睛大，但没有皮肤异常，也没有其他器官受累的迹象。磁共振成像显示双侧巨脑畸形，胼胝体宽，白质增大，灰质局灶性增厚，导致皮质出现厚回状外观。额顶叶盖的形成不完整，外侧裂较宽。Gohlich-Ratmann et al.（1998）据悉尚未有类似案例的报道。在回顾 Gohlich-Ratmann 等人（1998）论文中的 MRI 数据后，Mirzaa 等人（2004）得出结论认为，皮质发育不良提示多小脑回而不是典型的巨脑回，1998 年论文的作者也同意这一点。Mirzaa et al.（2004）因此建议将其命名为巨脑畸形-多小脑回-巨胼胝体（MEG-PMG-MegaCC）综合征。Mirzaa et al.（2004）报道的患者中也出现轴后多指畸形。

Tohyama等（2007）报道了一名患有MPPH的日本女孩。孕龄 30 周时，产前超声检查显示她的心室增大。出生时，她患有大头畸形（+3.5 SD）和下肢多指畸形。她在 3 个月大时出现部分难治性癫痫发作，并表现出整体发育迟缓。畸形特征包括前额突出、距离过远、外眦赘皮和鼻梁凹陷。Se也有视力障碍，但眼科检查正常。脑部 MRI 显示多小脑回、白质体积减少以及枕叶信号异常。

Dagli等人（2008）报道了一名女婴，其表型与Gohlich-Ratmann等人（1998）描述的表型相似。出生时，她患有巨头畸形、张力减退、额叶隆起、鼻梁凹陷，脑部 MRI 正常。后来注意到的特征包括前囟门开放、睑裂宽、上睑下垂以及严重的精神发育迟滞，无精神运动发育。15 个月时的脑 MRI 显示双侧巨脑畸形，伴有皮质普遍增厚、胼胝体严重增大和透明隔腔。有异常的沟沟，可见于多小脑回。心室大小正常，侧裂不宽。该患者 21 个月大时在家中死于与流感样疾病相关的呼吸道并发症。

Hengst等（2010）报道了一名3岁女孩，她出生时患有巨头畸形，表现为肌张力低下、自发运动减少、运动发育严重迟缓。8 个月大时的脑部 MRI 显示广泛的多小脑回，中线皮质结构和视觉皮层不受影响，胼胝体明显增大，半球和小脑巨脑畸形。大脑内静脉、盖伦静脉和直窦的直径增加。两岁时，她已经学会了短时间控制自己的头部并滚动，但无法坐下或抓握。她患有肌张力减退、流涎、智力低下和缺乏言语。没有面部畸形，也没有癫痫发作。Hengst et al.（2010）提出“巨脑畸形-巨胼胝体-运动迟缓综合征（MMM）”这一术语是更准确的名称。

▼ 诊断

Mirzaa等人（2012）回顾了42名巨脑综合征患者的表型特征，试图澄清和简化这些疾病的分类和诊断。对特定特征的统计分析产生了 2 个主要组：21 名患者患有符合 MCAP 的血管畸形，19 名患者没有符合 MPPH 的血管畸形；2 名患者属于重叠组。血管畸形与出生时并指和体细胞过度生长显着相关，而缺乏血管畸形则与多指相关。各种特征被分为 5 个主要的发育异常类别。MCAP和MPPH均具有（1）巨脑畸形和可变性躯体过度生长（尤其是MCAP）；（2）远端肢体畸形，并指畸形与MCAP相关，多指畸形与MPPH相关；（3）类似的皮质脑畸形（主要是多小脑回）。此外，MCAP还包括（4）发育性血管异常和（5）偶发结缔组织发育不良，如弹性过度或皮肤厚。MPPH 缺乏血管畸形、结缔组织发育不良和异位。基于这些发现，Mirzaa等人（2012）提出了MCAP和MPPH综合征的诊断标准，并假设这两种疾病代表不同但重叠的综合征，可能是由参与同一生物途径的不同基因引起的。

▼ 分子遗传学

Riviere et al.（2012）对 3 名患有 MPPH 的同胞中最年长的进行了外显子组测序，发现了 PIK3R2 基因（G373R；G373R；603157.0001），编码IA类PI3K的p85B调节子单元。桑格测序证实，所有 3 名受影响的同胞中均存在该突变，而父母双方和未受影响的姐妹的唾液和血液中均不存在该突变，其中 1 名父母显示种系嵌合。对 40 名巨脑畸形患者的 PIK3R2 基因进行测序，在另外 10 名 MPPH 受试者中发现了相同的核苷酸变化，并且这种突变在所有可获得父母 DNA 的受试者中都被证明是从头发生的。该突变发生在 CpG 二核苷酸处，这或许可以解释其复发的原因。

Tohyama等人（2007）最初报道了一名患有MPPH的日本女孩，Nakamura等人（2014）在PIK3R2基因（L401P；L401P）中发现了一个从头杂合的错义突变。603157.0002）。没有对该变体进行功能研究。