肌营养不良症，肢带，常染色体显性遗传 4; LGMDD4

肌营养不良，肢带，1I 型；LGMD1I

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体显性肢带型肌营养不良症 4（LGMDD4）是由染色体 15q15 上的 CAPN3 基因（114240）杂合突变引起的。

CAPN3基因双等位基因突变可引起常染色体隐性肢带型肌营养不良症1（LGMDR1；253600），其发病较早，通常是一种更严重的疾病。

▼ 说明

常染色体显性肢带型肌营养不良症 4 的特点是在年轻时出现近端肌无力。受影响的人通常有步态困难；有些可能有上肢受累。其他特征包括血清肌酸激酶不同程度升高、肌痛和背痛。即使在家庭内部，该疾病的严重程度和表现性也存在很大差异（Vissing 等人，2016 年总结）。

有关常染色体显性肢带型肌营养不良症遗传异质性的讨论，请参阅 603511。

▼ 命名法

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018）对 LGMD 的形式进行了审查、重新分类和/或重命名。提议的命名公式为“LGMD，继承（R或D），发现顺序（编号），受影响的蛋白质。”根据这个公式，LGMD1I被更名为LGMDD4。

▼ 临床特征

Vissing et al.（2016）报告了来自10个无关北欧血统家庭的37名患有肢带型肌营养不良症的个体。即使在家庭内部，表型和严重程度也有很大差异。大多数患者在成年时（平均34岁）出现症状，但也有少数患者在10岁或20岁左右发病。特征包括近端肌肉无力以及上肢和下肢萎缩。大多数患者仍可行走，但 3 名患者需要坐轮椅。患者有共同的肌肉受累模式，包括脊柱旁肌、臀肌、腘绳肌和腓肠肌内侧，这些肌肉组织的脂肪替代影像学证实了这一点。大多数（但不是全部）患者的血清肌酸激酶升高，进行肌肉活检时，显示肌病变化，包括内部细胞核增加、纤维大小变化和偶尔的纤维化。其他特征包括背痛和肌痛。总体而言，该疾病与 LGMDR1 相似，但不太严重。一些突变携带者在临床上无症状，但表现出该疾病的微妙迹象，例如血清肌酸激酶升高或肌肉萎缩。

Martinez-Thompson 等人（2018）报告了 3 个北欧血统家族患有常染色体显性肢带型肌营养不良症。其中两个家庭是多代同堂，而且规模很大。详细描述了3名先证者的临床特征。患者在20至50岁之间出现近端肌无力，主要影响下肢。他们因近端肌肉无力而出现背痛、脊柱前凸、肌痛和步态异常。其他特征包括翼状肩胛和腹壁薄弱。体格检查和/或影像学检查显示髂腰肌、臀肌和椎旁肌萎缩和脂肪替代。肌电图研究显示肌病模式，患者血清肌酸激酶不同程度升高。肌肉活检显示轻度慢性肌病改变，例如纤维分裂、一些内部细胞核、1 型纤维占主导地位和罕见的再生纤维。

▼ 遗传

Vissing等（2016）报道的肢带型肌营养不良症家族遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Vissing等人（2016）在来自10个北欧血统家系的36名患有常染色体显性肢带型肌营养不良症1I型的患者中，鉴定出CAPN3基因（114240.0011）中杂合的21-bp框内缺失（c.643_663del21） 。这些家庭是来自北欧几个不同的神经肌肉中心。4 个家族的单倍型分析表明存在创始人效应。对几名患者肌肉组织的分析显示，mRNA 水平正常，没有无义介导的 mRNA 衰减的证据，但 CAPN3 蛋白水平显着降低，低于对照值的 15%。Vissing et al.（2016）推测突变的框内性质可能导致突变蛋白的表达，从而产生显性失活效应。

Martinez-Thompson 等人（2018）在 3 名无关的北欧血统 LMDD4 患者中发现了与 Vissing 等人（2016）报道的 CAPN3 基因相同的杂合 21-bp 缺失。该缺失导致第一结构域中残基 Ser215_Gly221 的缺失。这些突变是通过下一代、全外显子组或桑格测序发现的；所有这些均通过桑格测序得到证实。每个先证者都有该疾病的家族史，尽管并非所有受影响的家庭成员都可以进行基因检测。没有对该变体进行功能研究，但患者组织的蛋白质印迹分析显示 CAPN3 蛋白的数量大大减少。