突触核蛋白，α；SNCA
阿尔茨海默病淀粉样蛋白的非 A-β 成分，前体；NACP
淀粉样蛋白的非 A4 成分，淀粉样蛋白的前体
HGNC 批准的基因符号：SNCA
细胞遗传学定位：4q22.1 基因组坐标（GRCh38）：4:89,724,099-89,838,304（来自 NCBI）
▼ 说明
α-突触核蛋白是一种高度保守的蛋白质，在神经元中含量丰富，尤其是突触前末梢。聚集的 α-突触核蛋白形成脑损伤，这是神经退行性突触核蛋白病的标志（Giasson 等人总结，2000）。
▼ 克隆与表达
阿尔茨海默病（104300）的一个神经病理学标志是广泛的淀粉样蛋白沉积。Ueda等人（1993）在分析淀粉样蛋白制剂中的整个氨基酸序列时发现，除了主要的A-β片段（104760）之外，还有2个未知的肽。他们利用肽的子序列产生了针对合成肽的抗体。这些抗体对神经炎斑块和弥漫性斑块中的淀粉样蛋白以及血管淀粉样蛋白进行免疫染色。电子显微镜研究表明免疫染色位于淀粉样原纤维上。Ueda等人（1993）分离出一个明显全长的cDNA，编码140个氨基酸的蛋白质，其中2个以前未报道的淀粉样蛋白序列在小鼠疏水性结构域中串联编码。他们暂时将35个氨基酸的肽命名为NAC（AD淀粉样蛋白的非A-β成分）及其前体NACP。二级结构预测 NAC 肽序列具有形成 β 结构的强烈倾向，与其与淀粉样蛋白的关联一致。NACP 在脑匀浆的胞质部分中被检测为分子量为 19,000 的蛋白质，并在免疫印迹上与在大肠杆菌中从 NACP cDNA 合成的 NACP 进行共迁移。NACP mRNA 主要在脑中表达，但在除肝脏之外的所有检查组织中也以低浓度表达。
Campion等（1995）通过计算机检索蛋白质序列数据库发现NACP是大鼠突触核蛋白的人类对应物（Maroteaux and Scheller，1991），两者有95%的序列同源性。大鼠突触核蛋白在大脑中特异性表达，并与神经元中的突触体膜相关。
Campion 等人（1995）在正常受试者的淋巴细胞中克隆了 3 个选择性剪接的转录本。Beyer et al.（2008）指出，选择性剪接至少产生了 3 种 SNCA mRNA 转录本变体：SNCA140（完整的主要转录本）以及 SNCA112 和 SNCA126（由外显子 3 和 5 的框内删除产生） ， 分别。他们确定了第四个转录本 SNCA98，它缺乏外显子 3 和 5，并且在胎儿和成人大脑中以不同水平表达。
Jakes et al.（1994）在人脑中鉴定出两种不同的突触核蛋白，α-突触核蛋白和β-突触核蛋白（602569）。他们认为可能存在一个突触核蛋白家族。
Nakai等人（2007）发现Snca在小鼠骨髓中表达，包括在成红细胞和巨核细胞中。Snca 也存在于网织红细胞和循环红细胞中。然而，Snca 缺失小鼠没有表现出血液学异常。在人红细胞中检测到 20 kD SNCA 单体。
▼ 基因结构
Touchman et al.（2001）确定SNCA基因包含6个外显子，跨度约117 kb。通过瞬时转染荧光素酶报告基因构建体，他们确定 SNCA 的正常表达需要简单的上游重复。相似但不相同的重复序列位于小鼠 Snca 基因的启动子区域。
▼ 生化特征
Theillet 等人（2016）使用核磁共振（NMR）和电子顺磁共振（EPR）光谱来获得不同哺乳动物细胞类型中 α-突触核蛋白的结构和动力学的原子分辨率见解。Theillet et al.（2016）表明单体α-突触核蛋白的无序性质在非神经元和神经元细胞中稳定保留。在生理细胞条件下，α-突触核蛋白的氨基末端被乙酰化，并采用比缓冲液中更紧凑的构象，易于聚集的非淀粉样蛋白-β成分（NAC）区域的残基被屏蔽，不暴露于细胞质，这可能会抵消自发聚集。Theillet 等人（2016）得出的结论是，他们的结果表明，不同类型的拥挤细胞内环境本身并不会促进 α-突触核蛋白寡聚化，更一般地说，哺乳动物细胞中内在的结构紊乱是可持续的。
Shahnawaz 等人（2020）表明，α-突触核蛋白错误折叠循环扩增（PMCA）检测可以区分帕金森病患者（168600）的脑脊液样本和多系统萎缩患者（MSA1; 146500），总体灵敏度为95.4%。Shahnawaz et al.（2020）采用生化、生物物理和生物学相结合的方法对α-synuclein-PMCA产物进行分析，发现脑脊液中α-synuclein聚集体的特征可以轻松区分帕金森病和多系统萎缩之间的关系。他们还发现，从脑脊液中扩增的聚集体的特性与从大脑中扩增的聚集体的特性相似。这些发现表明，与帕金森病和多系统萎缩相关的 α-突触核蛋白聚集体对应于 α-突触核蛋白的不同构象菌株，可以通过 α-突触核蛋白-PMCA 扩增和检测。
▼ 测绘
Hartz（2010）根据SNCA序列（GenBank L36675）与基因组序列（GRCh37）的比对，将SNCA基因定位到染色体4q22.1。
Campion 等人（1995）将 NACP/突触核蛋白基因定位到染色体 4。Chen 等人（1995）通过对人类/啮齿动物杂交细胞进行基于 PCR 的分析和原位荧光分析，将 NACP 基因定位到 4q21.3-q22杂交（FISH）。Shibasaki et al.（1995）分离出含有SNCA基因的粘粒克隆，并通过FISH将其定位到4q21.3-q22。Spillantini et al.（1995）也利用PCR panel和荧光原位杂交将SNCA基因定位到人类染色体4q21。
Touchman et al.（2001）将小鼠Snca基因定位到染色体6，位于Atoh2和Atoh1（601461）基因之间。
▼ 基因功能
Jakes et al.（1994）利用免疫组织化学表明α-突触核蛋白集中在突触前神经末梢。
Engelender等人（1999）鉴定了α-突触核蛋白的一种新的蛋白质相互作用伙伴，他们将其命名为synphilin-1，由基因SNCAIP（603779）编码。Synphilin-1 存在于大脑的许多区域，包括黑质。他们发现 α-突触核蛋白在体内与神经元中的 synphilin-1 相互作用。HEK293 细胞中两种蛋白（但不是对照蛋白）的共转染产生了细胞质嗜酸性包涵体。
研究表明，斑胸草雀中α-突触核蛋白的直系同源物synelfin可能在歌曲学习中发挥作用（George et al., 1995）。
Goedert（1997）在一篇简短的评论文章中指出，α-突触核蛋白含有 11 个氨基酸序列的 7 个不完美重复，这可能介导多聚化。A53T突变（163890.0001）与家族性帕金森病（PD；168601）位于连接第四个和第五个这样的重复的9个氨基酸片段中。Goedert（1997）推测α-突触核蛋白可能是路易体的组成部分，在路易体中可能发生异常聚集。Spillantini et al.（1997）报道α-突触核蛋白可能是与帕金森病相关的路易体的主要成分。α-突触核蛋白被发现与帕金森病和路易体痴呆的脑干型和皮质路易体有关（127750）。
聚集的 α-突触核蛋白形成脑损伤，这是神经退行性突触核蛋白病的标志，氧化应激与其中一些疾病的发病机制有关。Giasson等人（2000）使用针对α-突触核蛋白中特定硝化酪氨酸残基的抗体来证明硝化α-突触核蛋白在帕金森病、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病的路易体变异体的特征包涵体中广泛积累，和多系统萎缩（MSA; 146500）大脑。作者还表明，硝化 α-突触核蛋白存在于这些内含物的主要丝状结构单元中，以及突触核蛋白病受影响的大脑区域的不溶部分中。这些疾病中 α-突触核蛋白的选择性和特异性硝化提供了证据，证明氧化和硝化损伤与神经退行性突触核蛋白病的发生和进展直接相关。
Xu et al.（2002）证明，培养的人多巴胺能神经元中α-突触核蛋白的积累会导致细胞凋亡，而细胞凋亡需要内源性多巴胺的产生，并由活性氧介导。相比之下，α-突触核蛋白对非多巴胺能人类皮质神经元没有毒性，而是表现出神经保护活性。多巴胺依赖性神经毒性是由含有 α-突触核蛋白和 14-3-3 蛋白（113508）的 54-83-kD 可溶性蛋白复合物介导的，这些蛋白在帕金森病的黑质中选择性升高。因此，Xu等人（2002）得出结论，可溶性α-突触核蛋白复合物的积累可以使内源性多巴胺产生毒性，这表明帕金森病选择性神经元丢失的潜在机制。
Alves Da Costa 等人（2002）证明野生型哺乳动物 SNCA 在小鼠神经元细胞中过表达时具有抗凋亡作用。SNCA 降低了基础和星孢菌素诱导的半胱天冬酶-3 免疫反应性和活性，并且伴随着其他几种细胞凋亡标志物的减少。6-羟基多巴胺可逆转抗细胞凋亡作用，从而引发 SNCA 聚集。
Lotharius 和 Brundin（2002）回顾了 SNCA 的文献，并提出该蛋白通过调节磷脂酶 D2 及其脂肪酸结合特性，在囊泡回收中可能发挥作用。他们假设，SNCA 突变引起的神经递质储存受损可能导致多巴胺在细胞质中积累，导致细胞质中这种不稳定神经递质的分解，并促进黑质的氧化应激和代谢功能障碍。
Giasson et al.（2003）表明α-突触核蛋白可诱导微管相关蛋白tau（MAPT；157140），α-突触核蛋白和 tau 蛋白的共孵育可协同促进两种蛋白在体外的纤维化。对具有 α-突触核蛋白突变或 tau 突变的小鼠进行的体内研究显示，这两种蛋白均存在丝状内含物，这两种蛋白是丰富的神经元蛋白，通常采用未折叠构象，但在疾病中聚合成淀粉样原纤维。研究结果表明，α-突触核蛋白和 tau 蛋白之间存在相互作用，可驱动人类神经退行性疾病中病理包涵体的形成。
Sharon et al.（2003）在培养的中脑神经元、正常小鼠脑和正常人脑中鉴定出了高度可溶的α-突触核蛋白寡聚物的细胞池。将培养的神经元暴露于多不饱和脂肪酸会增加α-突触核蛋白寡聚物的水平，而饱和脂肪酸会降低它们。小鼠随着年龄的增长，会积累可溶性低聚物，而人类的帕金森病或路易体痴呆患者的大脑（DLB；127750）的可溶性脂质依赖性低聚物含量升高。Sharon等人（2003）得出结论，α-突触核蛋白在体内与多不饱和脂肪酸相互作用，促进可溶性寡聚体的形成，该寡聚体先于与神经退行性疾病相关的不溶性α-突触核蛋白聚集体的形成。
Outeiro and Lindquist（2003）观察到，当在酵母中表达时，α-突触核蛋白以高度选择性的方式与质膜结合，然后通过浓度依赖性的成核过程形成细胞质内含物。α-突触核蛋白抑制磷脂酶 D，诱导脂滴积累，并影响囊泡运输。Outeiro 和 Lindquist（2003）得出的结论是，他们易于操作的系统提供了一个机会来剖析正常 α-突触核蛋白生物学的分子途径及其错误折叠的致病后果。
Willingham et al.（2003）在酵母中进行了全基因组筛选，以确定增强突变亨廷顿片段或α-突触核蛋白毒性的基因。在 4,850 个含有非必需基因缺失的单倍体突变体中，鉴定出 52 个对突变亨廷顿片段敏感，86 个对 α-突触核蛋白敏感，只有 1 个突变体对两者都敏感。增强突变亨廷顿片段毒性的基因聚集在应激反应、蛋白质折叠和泛素依赖性蛋白质分解代谢等功能相关的细胞过程中，而修饰α-突触核蛋白毒性的基因聚集在脂质代谢和囊泡介导的过程中运输。具有人类直系同源物的基因在他们的筛选中过多，这表明他们可能发现了与亨廷顿病（143100）和帕金森病（见168600）相关的保守且不重叠的细胞自主基因和通路组。
Iwata et al.（2003）发现丝氨酸蛋白酶神经素（KLK6；602652）降解的α-突触核蛋白并与病理包涵体共定位，例如路易体和神经胶质细胞质包涵体。在细胞裂解物中，神经素通过减少单体的量以及生成本身抑制聚合的碎片 α-突触核蛋白来阻止 α-突触核蛋白聚合。在细胞应激时，神经素从线粒体释放到细胞质中，导致降解的 α-突触核蛋白种类增加。神经素的下调导致培养细胞内α-突触核蛋白的积累。作者得出结论，神经素可能在 α-突触核蛋白生理降解以及突触核蛋白病的发病机制中发挥重要作用。
Cuervo et al.（2004）发现野生型α-突触核蛋白通过分子伴侣介导的自噬途径选择性地转移到溶酶体中进行降解。致病性A53T（163890.0001）和A30P（163890.0002）α-突触核蛋白突变体与该途径的受体LAMP2A（309060）结合，但似乎充当摄取阻滞剂，抑制其自身降解和其他底物的降解。Cuervo 等人（2004）提出，这些发现可能是 α-突触核蛋白突变体获得毒性功能的基础。
Martinez等人（2003）利用光交联方法证明α-突触核蛋白与牛脑细胞中的钙调蛋白（114180）结合。进一步分析表明，突变体 A53T 蛋白以及野生型蛋白以钙依赖性方式发生结合，并且钙调蛋白在体外加速突触核蛋白原纤维的形成。
Liu等人（2004）通过一些相关实验证明，α-突触核蛋白与培养的啮齿动物海马细胞中突触传递的增强有关。谷氨酸的应用增加了突触前末端的 α-突触核蛋白免疫反应性和功能性布顿数。谷氨酸和破伤风的应用也导致自发和诱发的突触后电流增加，但在培养的 Snca 缺失小鼠的海马细胞中没有观察到这些效应。突触前注射 α-突触核蛋白通过产生一氧化氮增加神经递质的释放。Liu et al.（2004）得出结论，α-突触核蛋白通过增强突触前末梢的递质释放来参与突触可塑性。
Cooper等人（2006）发现酵母中α-突触核蛋白表达后最早的缺陷是内质网到高尔基体囊泡运输的阻断。在全基因组筛选中，最大一类毒性调节剂是在同一步骤中发挥作用的蛋白质，包括与细胞质 α-突触核蛋白内含物相关的 Rab 鸟苷三磷酸 Ypt1p。在帕金森病动物模型中，哺乳动物 Ypt1 同源物 Rab1（179508）的表达升高可防止 α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元丢失。因此，Cooper 等人（2006）得出结论，突触核蛋白病可能是由于基本细胞功能的破坏引起的，这些功能与特定神经元的独特生物学相互作用，使它们特别脆弱。
Fujiwara等（2002）利用质谱分析和免疫组织化学表明，α-突触核蛋白的ser129残基在突触核蛋白病病变中选择性地、广泛地磷酸化。在体外，ser129 的磷酸化促进了不溶性原纤维的形成，这可能有助于神经退行性疾病的发病机制。
Anderson等人（2006）通过详细的生化研究发现，从路易体痴呆、多系统萎缩患者的大脑中分离出路易体中α-突触核蛋白的主要形式，并且PARK1在ser129位点被磷酸化。在对照和患病大脑的可溶部分中发现了少量的 ser129-磷酸化 α-突触核蛋白，这表明 ser129-磷酸化 α-突触核蛋白从细胞质转移到沉积在路易体中，并且磷酸化增强了包涵体形成。路易体中 α-突触核蛋白的其他不寻常的生化特征包括泛素化和存在几种 C 末端截短的 α-突触核蛋白种类。
Outeiro et al.（2007）鉴定出一种有效的颈部化酶-2（SIRT2；604480），并发现抑制 SIRT2 可挽救帕金森病细胞模型中的 α-突触核蛋白毒性并改变包涵体形态。通过小干扰 RNA 对 SIRT2 进行基因抑制同样可以缓解 α-突触核蛋白毒性。该抑制剂在体外和帕金森病（PD;）果蝇模型中均能防止多巴胺能细胞死亡。168600）。Outeiro 等人（2007）得出的结论是，他们的结果表明神经退行性变和衰老之间存在联系。
Beyer et al.（2008）证明了路易体痴呆患者大脑中SNCA112的过度表达。与对照组相比，DLB、帕金森病和阿尔茨海默病患者大脑中 SNCA98 的表达增加。Beyer et al.（2008）推测差异剪接的SNCA亚型可能具有不同的聚集特性，这在神经退行性变中可能很重要。
RING型E3泛素连接酶SIAH1（602212）存在于帕金森病患者黑质的路易体中（Liani et al., 2004）。Lee等（2008）利用免疫荧光分析发现，内源性Siah1和α-突触核蛋白部分共定位于大鼠PC12细胞和小鼠皮层神经元的细胞体和神经突中。Pull-down 测定和免疫共沉淀分析表明大鼠 Siah1 和 α-突触核蛋白在体外和体内相互作用。Lee等人（2008）利用转染的HeLa细胞发现，大鼠Siah1与人脑富集的E2泛素结合酶UBCH8（UBE2L6；UBE2L6；UBE2L6）结合。603890）并促进体内α-突触核蛋白的单泛素化和双泛素化。Siah1 对 α-突触核蛋白的泛素化被 α-突触核蛋白的 A30P 突变破坏，但不会被 A53T 突变破坏。对转染的 HeLa 和 PC12 细胞的研究表明，Siah1 介导的泛素化并不针对 α-突触核蛋白进行蛋白酶体降解，而是促进 α-突触核蛋白聚集并增强其神经毒性。
Scherzer et al.（2008）发现，在红细胞分化的末期阶段，正常红细胞（包括网织红细胞）中SNCA高表达。SNCA与血红素代谢的关键酶强共表达和共诱导，包括ALAS2（301300）、FECH（612386）和BLVRB（600941）。利用这一信息，Scherzer等人（2008）确定网织红细胞中SNCA基因的表达受到转录因子GATA1（305371）的调节，该转录因子特异性地占据SNCA基因内含子1内的保守区域，并可诱导6.9- α-突触核蛋白的倍数增加。在黑质中高表达的内源性GATA2（137295）也占据SNCA基因的内含子1并调节多巴胺能细胞中SNCA的表达。
Zucchelli et al.（2010）发现TRAF6（602355）结合错误折叠突变体DJ1（PARK7；602533）和SNCA，并且这两种蛋白都是体内TRAF6连接酶活性的底物。与传统的 lys63（K63）组装不同，TRAF6 促进了共享 K6、K27 和 K29 介导的泛素化的帕金森病靶标的非典型泛素连接形成。TRAF6 刺激不溶性多泛素化突变体 DJ1 积累到细胞质聚集体中。在帕金森病患者死后大脑中，TRAF6 蛋白与路易体中的 SNCA 共定位。作者提出了 TRAF6 和非典型泛素化在帕金森病发病机制中的新作用。
Burre et al.（2010）表明，持续突触前 SNARE 复合体组装的维持需要由突触核蛋白介导的非经典伴侣活性。具体来说，α-突触核蛋白直接与 SNARE 蛋白 synaptobrevin-2/囊泡相关膜蛋白-2（VAMP2；185881）并推广了SNARE复杂组装。此外，缺乏突触核蛋白的三重敲除小鼠会出现年龄依赖性神经损伤，表现出 SNARE 复合体组装减少，并过早死亡。因此，Burre et al.（2010）得出结论，突触核蛋白可能在衰老过程中维持突触前末端正常的 SNARE 复合体组装。
Bartels 等人（2011）报道，在非变性条件下从神经元和非神经元细胞系、脑组织和活人类细胞中分离和分析的内源性 α-突触核蛋白大部分以约 58 kD 的折叠四聚体形式存在。包括分析超速离心、扫描透射电子显微镜和体外细胞交联在内的多种方法证实了四聚体的存在。天然细胞来源的α-突触核蛋白在没有添加脂质的情况下显示出α-螺旋结构，并且比迄今为止研究的重组α-突触核蛋白具有更大的脂质结合能力。重组表达的单体在体外聚集成淀粉样蛋白样原纤维，而天然人四聚体很容易经历很少或没有淀粉样蛋白样聚集。根据他们的研究结果，Bartels 等人（2011）提出，在帕金森病和其他人类突触核蛋白病中，螺旋折叠四聚体的不稳定先于 α-突触核蛋白错误折叠和聚集，并且稳定生理四聚体的小分子可以减少 α-突触核蛋白的错误折叠和聚集。突触核蛋白的致病性。
Nakamura et al.（2011）发现，在HeLa细胞和其他细胞系中，野生型人类SNCA（而非其他突触核蛋白）的过度表达会导致线粒体断裂。SNCA 过度表达也会导致高尔基体轻度破坏，但对其他细胞器没有影响。COS 细胞中线粒体受到破坏，随之而来的是线粒体膜电位丧失、活性氧形成、耗氧量和呼吸紊乱以及细胞凋亡。在表达人类 SNCA 的转基因小鼠和培养的海马神经元中也观察到了类似的变化。线粒体断裂需要 SNCA 与线粒体膜结合，并依赖于 SNCA N 末端苏氨酸。与人工膜一起孵育表明，SNCA 与线粒体中富集的酸性磷脂心磷脂特异性相互作用，并减小了含有心磷脂的膜的尺寸。SNCA突变体A53T和glu46变为lys（E46K；163890.0004）在过表达时结合线粒体膜并导致线粒体断裂，而A30P SNCA突变体不结合线粒体膜并且不导致线粒体断裂。
编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase，或GBA）的基因发生功能丧失突变；606463）导致其底物葡萄糖神经酰胺（GlcCer）在溶酶体积累，并导致不同形式的戈谢病（GD; 参见230800），其中一些包括PD的功能。Mazzulli et al.（2011）发现，具有PD特征的GD患者死后大脑以及GD小鼠模型均显示出SNCA的神经元积聚。培养的小鼠皮层神经元和由诱导多能干细胞重编程的人类神经元中 GCase 功能丧失以及由此产生的 GlcCer 积累导致长寿命蛋白（包括 SNCA）的溶酶体降解受损。细胞 GlcCer 升高也促进 SNCA 聚集。SNCA 积累反过来抑制神经元和 PD 脑中正常的溶酶体 GCase 活性。在表面上正常的人类皮质样本中，SNCA 蛋白含量，特别是高分子量种类，与 GCase 活性呈负相关。Mazzulli 等人（2011）假设，有缺陷的 SNCA 和/或 GCase 之间的正反馈回路可能会随着时间的推移导致自我遗传的神经变性。
Luk等人（2012）发现，在野生型非转基因小鼠中，单次纹状体内接种合成的α-突触核蛋白原纤维会导致病理性α-突触核蛋白和解剖学上相互连接的区域中的帕金森样路易病理学在细胞间遗传。路易病理累积导致黑质致密部多巴胺神经元逐渐丧失，但邻近的腹侧被盖区则不然，并且伴随着多巴胺水平降低，最终导致运动缺陷。因此，神经退行性级联的重现在病理性 α-突触核蛋白的遗传与帕金森病的主要特征之间建立了机制联系。
Peelaerts et al.（2015）证明α-突触核蛋白菌株构象和播种倾向导致不同的组织病理学和行为表型。作者评估了结构明确的 α-突触核蛋白组装体（寡聚物、带状和原纤维）注射到大鼠大脑后的特性，结果表明 α-突触核蛋白菌株在体内扩增。原纤维似乎是主要的毒性菌株，导致进行性运动障碍和细胞死亡，而丝带则引起独特的组织病理学表型，显示帕金森病和多系统萎缩特征。此外，Peelaerts et al.（2015）表明，静脉注射后α-突触核蛋白组装体可以穿过血脑屏障并分布到中枢神经系统。这些结果表明，不同的 α-突触核蛋白菌株表现出不同的播种能力，诱导菌株特异性病理和神经毒性表型。
Brenner et al.（2015）在人SNCA基因的启动子区域鉴定了11个GATA2的假定结合位点，4个CEBPB（189965）的假定结合位点，2个ZSCAN21（601261）的假定结合位点。人脑核提取物的染色质免疫沉淀（ChIP）分析和 EMSA 证实 GATA2 与 SNCA 内含子 2 内的特定区域高度特异性结合，ZSCAN21 与 SNCA 内含子 1 内的单个区域高度特异性结合。
Dermentzaki et al.（2016）发现Zscan21的敲低导致大鼠原代神经元培养物中Snca mRNA和蛋白的上调。ChIP 和免疫沉淀分析表明，在大鼠皮质神经元培养物中，Zscan21 被募集至 Snca 基因的内含子 1。Zscan21 在大鼠皮质神经元培养物中的过度表达导致 Zscan21 mRNA 表达强劲，但蛋白质表达可忽略不计，因此对 Snca 表达影响很小。在体内敲除成年大鼠海马中的 Zscan21 对 Snca 表达没有可检测到的影响。
Mao等（2016）证明淋巴细胞激活基因3（LAG3；153337）以高亲和力（解离常数为77纳摩尔）结合α-突触核蛋白预制原纤维（PFF），而α-α-突触核蛋白单体表现出最小的结合。α-α-突触核蛋白-生物素与 LAG3 的结合启动了 α-突触核蛋白 PFF 内吞作用、传输和毒性。LAG3的缺乏大大延迟了α-突触核蛋白PFF诱导的多巴胺神经元的损失，以及体内生化和行为缺陷。Mao等人（2016）得出结论，LAG3作为结合α-突触核蛋白PFF的受体的鉴定为开发旨在减缓帕金森病（PD；PD；168600）和相关的α-突触核蛋白病。
Mittal et al.（2017）通过针对内源基因表达的无偏筛选，发现β-2-肾上腺素受体（B2AR；109690）是SNCA的监管机构。B2AR配体通过其启动子和增强子的组蛋白H3赖氨酸-27乙酰化（H3K27ac）来调节SNCA转录。对 400 万挪威人进行了超过 11 年的随访，发现 B2AR 激动剂沙丁胺醇（一种脑渗透性哮喘药物）与降低患 PD 的风险相关（比率，0.66；95%置信区间，0.58至0.76）。相反，B2AR 拮抗剂普萘洛尔与风险增加相关。B2AR 激活可保护模型小鼠和患者来源的细胞。因此，Mittal 等人（2017）得出结论，B2AR 以配体特异性方式与 α-突触核蛋白的转录和 PD 风险相关，并构成了潜在的治疗靶点。
Fusco等人（2017）将溶液和固态核磁共振技术与其他结构方法结合使用，确定了有毒α-突触核蛋白寡聚体扰乱生物膜并破坏细胞功能的基本特征。其中包括促进强膜相互作用的高度亲脂性元素和插入脂质双层并破坏其完整性的结构化区域。为了支持这些结论，Fusco 等人（2017）发现，针对通过 α-突触核蛋白寡聚体促进强膜相互作用的区域的突变抑制了它们在神经母细胞瘤细胞和原代皮质神经元中的毒性。
在路易体疾病中，包括伴有或不伴有痴呆的帕金森病（见168600）、路易体痴呆（127750）和伴有路易体病理学的阿尔茨海默病（见127750），α-突触核蛋白在神经元中聚集为路易体和路易神经突。相比之下，在多系统萎缩（146500）中，α-突触核蛋白主要以胶质细胞质内含物（GCI）的形式积累在少突胶质细胞中。Peng等人（2018）报道GCI和路易体中的病理性α-突触核蛋白在构象和生物学上是不同的。GCI-α-突触核蛋白形成的结构更紧凑，并且在播种 α-突触核蛋白聚集方面比路易体 α-突触核蛋白更有效约 1,000 倍，这与多系统萎缩的高度侵袭性性质一致。GCI-α-突触核蛋白和路易体 α-突触核蛋白在种子 α-突触核蛋白病理学中没有表现出细胞类型偏好，这提出了一个问题：为什么它们在路易体病与多系统萎缩中表现出不同的细胞类型分布。Peng等人（2018）发现少突胶质细胞而非神经元将错误折叠的α-突触核蛋白转化为GCI样菌株，强调了不同的细胞内环境产生不同的α-突触核蛋白菌株的事实。此外，GCI-α-突触核蛋白在神经元中遗传时保持其高播种活性。因此，α-突触核蛋白菌株是由错误折叠的种子和细胞内环境决定的。
Kam et al.（2018）发现病理性α-突触核蛋白激活PARP1（173870），多聚ADP-核糖（PAR）的生成加速病理性α-突触核蛋白的形成，通过parthanatos导致细胞死亡。PARP 抑制剂或 PARP1 基因缺失可预防病理性 α-突触核蛋白毒性。在前馈循环中，PAR 将病理性 α-突触核蛋白转化为毒性更强的菌株。帕金森病患者的脑脊液和大脑中 PAR 水平升高，表明 PARP 激活在帕金森病发病机制中发挥作用。
Panicker et al.（2019）使用纯化的重组蛋白表明，人FYN（137025）和CD36（173510）介导小胶质细胞中α-突触核蛋白的摄取。免疫组织化学分析显示，在 α-突触核蛋白过表达小鼠和 PD 患者的大脑中，小胶质细胞增生增加，FYN 表达和激活增加。小胶质细胞摄取 α-突触核蛋白会诱导线粒体功能障碍和线粒体活性氧的产生。聚集的α-突触核蛋白通过PKC-δ（PRKCD）引发并激活NLRP3（606416）炎症小体；176977）介导的 NF-kappa-B（见 164011）激活，导致 IL1-β（IL1B1；IL1B1；147720）和其他促炎细胞因子。作者在 PD 小鼠模型中验证了体外研究结果，因为 Fyn 有助于体内小胶质细胞增生和小胶质细胞炎性体激活。
Burmann et al.（2020）在原子水平上系统地表征了分子伴侣与α-突触核蛋白在体外以及细胞内的相互作用，发现6个高度不同的分子伴侣共同识别α-突触核蛋白中的规范基序，包括N 末端和 tyr39 周围的片段，并阻碍 α-突触核蛋白的聚集。细胞核磁共振实验表明，在活的哺乳动物细胞内保留了相同的瞬时相互作用模式。特异性抑制 α-突触核蛋白与伴侣 HSC70（600816）和 HSP90 家族成员（包括 HSP90-β（191175））之间的相互作用，导致短暂的膜结合，并引发 α-突触核蛋白显着重新定位到线粒体，并随之发生聚集体的形成。α-突触核蛋白tyr39位点的磷酸化直接损害了α-突触核蛋白与分子伴侣的相互作用，从而为Abelson激酶（ABL1;）的作用提供了功能性解释。189980）帕金森病。
与帕金互动
Shimura等人（2001）假设α-synuclein和parkin（602544）在功能上相互作用，即parkin正常泛素化α-synuclein，并且该过程在常染色体隐性遗传帕金森病（600116）中发生改变。Shimura等人（2001）在正常人脑中发现了一种蛋白质复合物，其中包括作为E3泛素连接酶的parkin、作为其相关E2泛素结合酶的UBCH7（603721）以及一种新型22-kD糖基化形式的α-突触核蛋白（ α-Sp22）作为其底物。与正常 Parkin 相比，与常染色体隐性遗传帕金森病相关的突变 Parkin 无法结合 α-Sp22。在体外泛素化测定中，α-Sp22 被正常而非突变的 Parkin 修饰成多泛素化的高分子量物种。因此，α-Sp22 在 Parkin 缺陷的帕金森病大脑中以非泛素化形式积累。Shimura等人（2001）得出结论，α-Sp22是正常人脑中parkin泛素连接酶活性的底物，parkin功能丧失会导致α-Sp22病理性积累。这些发现证明了 2 个帕金森病相关基因产物之间存在关键的生化反应，并表明该反应是传统帕金森病中泛素化 α-突触核蛋白积累的基础。
Chung et al.（2001）表明parkin与α-突触核蛋白相互作用蛋白synphilin-1（603779）相互作用并泛素化。α-突触核蛋白、synphilin-1 和 Parkin 的共表达导致路易体样泛素阳性胞质包涵体的形成。他们进一步表明，parkin 的家族突变破坏了 synphilin-1 的泛素化和泛素阳性包涵体的形成。Chung等人（2001）得出结论，他们的结果为路易体相关蛋白的泛素化以及通过与synphilin-1相互作用以共同的致病机制连接parkin和α-突触核蛋白提供了分子基础。
Petrucelli et al.（2002）发现人神经母细胞瘤细胞中突变体α-突触核蛋白的过度表达会导致蛋白酶体活性受损，从而导致细胞活力下降。突变体α-突触核蛋白对酪氨酸羟化酶（TH; 191290）-阳性神经元来自小鼠中脑，但不包括TH阴性中脑神经元或海马神经元。野生型parkin能够解救萝卜体抑制或突变体α-突触核蛋白的毒性作用，但突变型parkin没有保护作用。研究结果表明，parkin 和 SNCA 基因都会改变神经元耐受酪体活性降低的能力，表明 PD 选择性神经变性的共同途径。
在神经母细胞瘤细胞中，Kawahara等人（2008）发现，在蛋白酶体抑制存在的情况下，SNCA促进不溶性parkin以及不溶性α-微管蛋白的积累（参见例如TUBA1A, 602529）。对路易体痴呆患者脑样本的免疫印迹分析显示，不溶性帕金和 α-微管蛋白水平增加。免疫共沉淀研究表明 Parkin 和 SNCA 共定位，特别是在存在蛋白酶体抑制剂的情况下。SNCA 的过度表达导致 Parkin 和 α-微管蛋白泛素化减少、不溶性 Parkin 积累以及细胞骨架改变和神经突生长减少。研究结果表明，α-突触核蛋白的积累可能通过促进 Parkin 和微管蛋白溶解度的改变而促进 PD 和其他路易体疾病的发病机制，而这反过来又可能通过破坏神经元细胞骨架来损害神经功能。
▼ 分子遗传学
帕金森病和路易体痴呆
Polymeropoulos等人（1996）证明，意大利血统大家族的帕金森病表型可以对应到4q21-q23。指定帕金森病1型（PARK1; 168601），该家族的疾病被充分记录为典型的帕金森病，包括路易体，但发病年龄相对较早（46 +/- 13 岁）。在这个家族中，该基因的外显率估计为 85%。由于 SNCA 基因定位到同一区域，因此它被认为是 PARK1 突变位点的极好候选者。在意大利家族中，Polymeropoulos et al.（1997）在SNCA基因的第209位核苷酸中发现了G到A的转变，导致ala53到thr的取代（A53T；163890.0001）。相同的 A53T 突变在 3 个希腊亲属中与帕金森病表型分离。在这些家庭中，疾病的发病也相对较早。
Heintz 和 Zoghbi（1997）提出，α-突触核蛋白可能提供帕金森病和阿尔茨海默病（104300）以及其他神经退行性疾病之间的联系。
Farrer等（1998）在关岛6例常染色体显性PD家族性病例或2例肌萎缩性侧索硬化症-帕金森病/痴呆综合征病例（105500）中未发现SNCA基因突变。Scott et al.（1997）排除了 94 个多重（至少 2 个帕金森病样本患者）家族中与 α-突触核蛋白的联系。
Scott等人（1999）在来自186个多发性帕金森病家族的356个受影响个体中筛选了SNCA基因翻译外显子的A53T突变。一个希腊裔美国人家庭将这种突变分离为常染色体显性性状，该突变的频率为 1:186，即 0.5%。该家族的表型与报道的具有这种突变的其他希腊和意大利家族一致。除了常染色体显性遗传和更广泛的家族内发病年龄变异外，该家族和数据集中其他家族的表型没有显着差异。Markopoulou 等人（1995）报告了留在希腊的家庭成员。Scott等（1999）得出结论，SNCA基因并不是家族性帕金森病的主要危险因素。
患有常染色体显性路易体痴呆和帕金森病的西班牙家庭成员（DLB；127750），Zarranz et al.（2004）鉴定出SNCA基因的点突变（163890.0004）。
Pals et al.（2004）报道的证据表明SNCA启动子变异可能导致PD的易感性。在 175 名比利时 PD 患者中，跨度约为 15.3 kb 的最小启动子单倍型比例过高。具体而言，C-261-AGAC 和 T-263-GACG 单倍型分别在 29% 和 9% 的患者中发现，而在对照组中这一比例分别为 20% 和 3%。单倍型包含 Rep1 启动子区域，但不依赖于 Rep1 基因型。
NACP-Rep1（位于 SNCA 基因上游约 10 kb 处的多态性微卫星重复序列）的等位基因被发现与不同的散发性帕金森病风险相关。Chiba-Falek and Nussbaum（2001）和Chiba-Falek et al.（2003）发现NACP-Rep1作为SNCA转录的负调节子，其作用在不同的NACP-Rep1等位基因之间变化3倍。鉴于 SNCA 的重复和三重复与家族性帕金森病有关，即使 SNCA 表达增加 1.5 至 2 倍，在几十年内也可能导致帕金森病。Chiba-Falek et al.（2005）通过拉下与 NACP-Rep1 结合的蛋白质并通过质谱法对其进行鉴定，鉴定出与 NACP-Rep1 结合并可能有助于 SNCA 转录调节的因子。其中一个蛋白质是PARP1（173870），一种DNA结合蛋白和转录调节因子。在荧光素酶报告基因检测中，PARP1 与 NACP-Rep1 的结合特异性降低了 SNCA 启动子/增强子的转录活性。不同 NACP-Rep1 等位基因与帕金森病的关联可能部分是由 PARP1 以及其他因素对 SNCA 表达的影响介导的。
Mueller et al.（2005）在 669 名德国散发性 PD 患者中发现 SNCA 启动子区域（包括重复序列 Rep1）与 PD 的发生之间没有关联。
Mamah et al.（2005）在一项针对 557 例 PD 患者-对照对的研究中发现，与没有基因型的个体相比，具有 SNCA Rep1 261/261 或 MAPT H1/H1 基因型的个体患 PD 的风险更高（优势比为1.96）；然而，两种基因型的综合作用与单独使用任一基因型的作用相同。Mamah et al.（2005）提出，对于 Rep1 261/261 以外的基因型，MAPT H1/H1 基因型可能会导致 SNCA 蛋白浓度较低的人的 SNCA 纤维化增加。对于具有 Rep1 261/261 基因型的人，MAPT H1/H1 基因型不会带来额外的风险，因为 SNCA 蛋白已经达到自纤维化的阈值浓度。
Maraganore等人（2006）在一项涉及来自11个不同地点的2,692名帕金森病患者的大型研究中发现，263 bp的Rep1等位基因与帕金森病风险增加相关（比值比为1.43）。259-bp Rep1 等位基因与 PD 风险降低相关（OR 为 0.86）。Rep1 等位基因定义的基因型不影响发病年龄。
Goris等（2007）在659名PD患者中发现，MAPT H1单倍型与SNCA基因3-prime区域的A-to-G SNP（rs356219）之间存在协同相互作用。在两个基因座上携带风险基因型的组合使疾病风险大约增加一倍（p = 3 x 10（-6））。研究结果表明，MAPT 和 SNCA 参与共享或融合的致病途径，并且可能具有协同作用。认知能力下降和痴呆的发生与H1/H1基因型相关（p = 10（-4））。Goris et al.（2007）结合其他研究数据进行最终分析，证实了H1/H1基因型与PD的相关性（优势比为1.4；p = 2 x 10（-19））。
Elbaz et al.（2011）对来自 15 个地点的 5,302 名 PD 患者和 4,161 名对照进行了统计分析，没有发现 MAPT 基因中的 H1 单倍型与 SNCA 基因中的 SNP 对疾病存在交互作用的证据。每个基因的变异与帕金森病风险相关，表明存在孤立影响。
多系统萎缩
有关 SNCA 基因变异与多系统萎缩（MSA）之间可能关联的讨论，请参阅 146500。
SNCA 基因复制/三倍体
在 3 个不相关的家庭（2 名法国人和 1 名意大利人）患有典型常染色体显性帕金森病的受影响成员中，Ibanez 等人（2004）和 Chartier-Harlin 等人（2004）鉴定了 SNCA 基因全基因重复的杂合性。 163890.0005）。
患有帕金森症的大家庭（PARK4; Waters和Miller（1994）报道的（605543），Singleton等人（2003）发现了与SNCA基因三倍体一致的证据（163890.0003）。三重区域包含估计 17 个基因，包括 SNCA。Johnson等人（2004）在101名家族性PD先证者、325名散发性PD病例、65名路易体痴呆患者或366名健康对照中没有发现SNCA倍增，并得出结论，这是一种罕见的疾病原因。患者群体是白人和西班牙裔。
Ross et al.（2008）回顾了之前报道的 5 个 SNCA 重复（Chartier-Harlin et al., 2004, Fuchs et al., 2007, Nishioka et al., 2006）或 SNCA 三倍体家族的临床特征和断点。 （Singleton 等，2003；Farrer 等，2004）。倍增的大小范围从 0.4 Mb 到 4.93-4.97 Mb，后者包含 31 个不同的基因转录本。微卫星分析表明，SNCA基因组重复是由等位基因内（片段重复）或不等交换的等位基因间重组引起的，而这两种机制似乎都是基因组SNCA三倍体所需的。尽管在断点处没有一致地观察到单个重复，但在断点处发现了多种 Alu 和 LINE 重复。表型的比较表明，SNCA 基因的剂量，而不是该区域的其他基因，特别有助于家庭之间临床观察的变异性，其范围从经典的帕金森病到具有自主神经特征的路易体痴呆。SNCA 基因剂量的增加与更严重的表型相关。
Ibanez et al.（2009）在 264 个典型的 PD 欧洲家庭中，有 4 个（1.5%）发现了 SNCA 基因的重复。22个非典型PD（PARK4）家族中有一个（4.5%），包括快速进展和严重认知障碍，被发现存在SNCA基因三倍体。基因分型和剂量分析表明 SNCA 增殖是孤立发生的。疾病严重程度和 SNCA 拷贝数之间存在相关性。最大的重复为 4.50-5.29 Mb，包括 33 至 34 个基因，但该家族的严重程度与其他家族没有差异。Ibanez et al.（2009）的结论是，由于重排导致的 SNCA 基因剂量的改变可能比点突变更常见。
突变型α-突触核蛋白的研究
Narhi et al.（1999）提出了与2种已知突变体ala30 to pro（A30P；A30P；163890.0002）和A53T。他们表明，在体外生理温度下孵育后，野生型和突变型 α-突触核蛋白都会形成具有反平行 β-折叠结构的不溶性纤维聚集体。重要的是，两种与帕金森病相关的突变都加速了聚集体的形成。在实验条件下，野生型蛋白可沉淀聚集体形成的滞后时间约为280小时，A30P突变蛋白为180小时，A53T突变蛋白仅为100小时。这些数据表明，α-突触核蛋白聚集体的形成可能是帕金森病发病机制中的关键一步，帕金森病相关突变会加速帕金森病发病机制。
Tabrizi et al.（2000）生成了稳定的、可诱导的细胞模型，表达野生型或帕金森病相关突变体（209G-A；163890.0001）人源HEK293细胞中的α-突触核蛋白。野生型或突变型 α-突触核蛋白表达的增加导致细胞质聚集体的形成，该聚集体与囊泡（包括单胺能）区室相关。与野生型蛋白表达相比，突变型 α-突触核蛋白的表达诱导对多巴胺毒性的敏感性显着增加。
在一项体外研究中，Conway et al.（2000）比较了野生型和 2 种突变蛋白 A53T 和 A30P 以及可模拟的等摩尔混合物的单体 α-突触核蛋白消失率和纤维状 α-突触核蛋白出现率。杂合子帕金森病患者。尽管 A53T 以及 A53T 和野生型的等摩尔混合物比野生型 α-突触核蛋白原纤维化更快，但 A30P 突变及其相应的与野生型的等摩尔混合物原纤维化更慢。然而，在最终产生原纤维的条件下，A30P单体的消耗速度与野生型单体相当或稍快，而A53T的消耗速度甚至更快。这些趋势之间的差异表明存在非纤维状 α-突触核蛋白寡聚物，其中一些通过沉淀和凝胶过滤色谱与纤维状和单体 α-突触核蛋白分离。Conway等人（2000）得出结论，抑制α-突触核蛋白纤维化但不阻断其寡聚化的候选药物可以模拟A30P突变，因此可能加速疾病进展。
Tanaka et al.（2001）创建了表达突变α-突触核蛋白的PC12细胞系，其中ala30-to-pro取代（A30P；163890.0002）。当用亚毒性浓度的外源蛋白酶体抑制剂处理时，这些细胞表现出蛋白酶体活性降低，但没有直接毒性，并且对凋亡细胞死亡的敏感性增加。细胞凋亡伴随着线粒体去极化和半胱天冬酶-3（600636）和半胱天冬酶-9（602234）的升高，并被环孢菌素A阻断。作者认为突变体α-突触核蛋白的表达导致敏感性蛋白酶体活性受损，导致线粒体异常和神经元细胞死亡。
Lashuel等人（2002）证明，与家族性阿尔茨海默病和帕金森病相关的突变淀粉样蛋白形成了形态上难以区分的环形原原纤维，类似于一类成孔细菌毒素，这表明不适当的膜通透性可能是细胞功能障碍甚至细胞损伤的原因。淀粉样蛋白疾病导致的死亡。与野生型α-突触核蛋白相比，与帕金森病相关的A30P（163890.0002）和A53T（163890.0001）α-突触核蛋白突变均促进体外原纤维形成。Lashuel等人（2002）检查了A30P、A53T和β淀粉样蛋白“Arctic”（104760.0013）原纤维的结构特性，以了解可能与其毒性相关的共同结构特征。原纤维含有富含 β-折叠的寡聚物，其中包含 20 至 25 个 α-突触核蛋白分子，形成具有孔状形态的淀粉样蛋白原纤维。
成熟的α-突触核蛋白是一种小的14-kD蛋白质，其中央核心区（残基61-95）含有疏水性氨基酸，称为NAC区，负责原纤维的形成。在生理条件下，α-突触核蛋白是一种未折叠的蛋白质，具有很少或没有有序结构。Sode et al.（2005）发现用2个亲水残基取代亲水残基（val70thr/val71thr）构建的变体蛋白比野生型蛋白更好地保留了稳定的未折叠状态，并且与野生型蛋白或突变体混合时也阻止了原纤维的形成A53T 蛋白。
野生型 α-突触核蛋白采用多种构象，通过蛋白质 N 端和 C 端之间的长程相互作用来保护蛋白质的淀粉样蛋白核心区域。Bertoncini等人（2005）利用核磁共振（NMR）波谱评估结构特征，发现突变的A53T和A30P α-突触核蛋白会引起结构波动，失去天然构象并破坏自抑制长程相互作用。研究结果表明，这些突变可能会促进自我关联和原纤维形成，从而导致有毒的功能获得。
Smith et al.（2005）利用Tet-off调节系统产生了A53T（163890.0001）突变型α-突触核蛋白诱导的PC12细胞系。在分化的 PC12 细胞中诱导 A53T α-synuclein 表达，降低了蛋白体活性，增加了细胞内活性氧（ROS）水平，导致高达 40% 的细胞死亡，同时伴随着线粒体细胞色素 C 的释放和半胱氨酸的升高。天冬酶-9和-3活性。环孢素A（线粒体通透性转变过程抑制剂）、z-VAD（泛半胱天冬酶抑制剂）以及半胱天冬酶-9和-3抑制剂可部分阻断细胞死亡。此外，A53T α-突触核蛋白的诱导增加了内质网（ER）应激并提高了半胱天冬酶-12（608633）活性。作者得出结论，内质网应激和线粒体功能障碍可能导致 A53T α-突触核蛋白诱导的细胞死亡。
Nemani等人（2010）利用pH敏感标记的光学成像发现，SNCA的过度表达抑制了培养的海马神经元和过度表达SNCA基因的转基因小鼠的海马切片中的突触小泡胞吐作用。这些转基因小鼠大脑没有显示出 SNCA 免疫反应性聚集体。神经递质释放减少的机制被确定为突触小泡回收池大小的特异性减少。超微结构分析显示活性区突触小泡密度降低，成像进一步揭示内吞作用后突触小泡重新聚集的缺陷。
酒精依赖
Bonsch 等人（2005）在 135 名白种人酗酒患者和 101 名健康白种人对照中发现 SNCA REP1 等位基因的长度与酒精依赖之间存在关联。与对照组相比，较长的 273 和 271 bp 等位基因在酗酒患者中更为常见（p 小于 0.001），并且 SNCA mRNA 表达水平与较长的 SNCA REP1 等位基因相关。
▼ 动物模型
Abeliovich 等人（2000）通过定向破坏培育出 α-突触核蛋白纯合缺失的小鼠。α-突触核蛋白 -/- 小鼠可存活并具有生育能力；它们表现出完整的大脑结构，并拥有正常的多巴胺能细胞体、纤维和突触。α-突触核蛋白 -/- 小鼠的黑质纹状体末端表现出响应简单电刺激的标准多巴胺释放和再摄取模式。然而，它们在配对刺激下表现出增加的释放，这可以通过升高的钙来模拟。在多巴胺释放改变的同时，α-突触核蛋白-/-小鼠表现出纹状体多巴胺减少和多巴胺依赖性对安非他明的运动反应减弱。这些发现支持了以下假设：α-突触核蛋白是多巴胺神经传递的重要突触前、活动依赖性负调节因子。
Masliah等人（2000）开发了转基因小鼠，其在血小板衍生生长因子-β基因（190040）启动子的控制下表达野生型α-突触核蛋白，该基因在所有神经元中表达。人 α-突触核蛋白的神经元表达导致新皮质、海马和黑质神经元中 α-突触核蛋白和泛素免疫反应性包涵体的逐渐积累。超微结构分析揭示了电子致密的核内沉积物和细胞质内含物。这些改变与基底神经节多巴胺能末端的丧失和运动障碍有关。Masliah et al.（2000）得出结论，野生型α-突触核蛋白的积累可能在帕金森病和相关病症中起因果作用。
Feany 和 Bender（2000）培育了产生正常人 α-突触核蛋白的转基因果蝇品系，以及分别含有与家族性帕金森病相关的 2 种突变蛋白 A30P（163890.0002）和 A53T（163890.0001） α-突触核蛋白的单独品系。人 α-突触核蛋白的全神经表达导致成年发病的多巴胺能神经元、含有让人想起路易体的 α-突触核蛋白的丝状神经元内包涵体以及运动功能障碍。表达 A30P α-突触核蛋白的果蝇比表达野生型或 A53T α-突触核蛋白的果蝇更早失去攀爬能力。然而，所有转基因果蝇都表现出过早丧失攀爬能力。除了大脑中的退行性变化外，当 α-突触核蛋白在眼睛中特异性表达时，也会发生视网膜变性。野生型或突变型 α-突触核蛋白在眼睛发育过程中的表达没有产生任何影响。然而，在成虫中持续表达 α-突触核蛋白会产生视网膜变性，这种变性在 10 天时即可检测到，而在表达野生型、A30P 或 A53T α-突触核蛋白的转基因果蝇中则在 30 天时出现明显变性。
Auluck等人（2002）研究了HSP70（140550）是否可以减轻α-突触核蛋白突变果蝇中由α-突触核蛋白引起的多巴胺能神经元损失。他们使用编码人 HSP70 的转基因系来共表达 HSP70 与 α-突触核蛋白。Auluck等人（2002）发现，在HSP70共表达后，老年果蝇的多巴胺能神经元数量完全维持在正常水平。尽管在缺乏 HSP70 的情况下，α-突触核蛋白表达导致背内侧簇中的这些神经元在 20 天时损失 50%，但在添加 HSP70 的情况下，20 天时存在的多巴胺能神经元数量与 1 天时存在的数量相同。保护是针对 HSP70 的。
一些患者具有阿尔茨海默病和帕金森病的临床和病理特征，这增加了发病途径重叠的可能性。Masliah 等人（2001）培育出神经元表达人类 β-淀粉样肽、α-突触核蛋白或两者的转基因小鼠。双转基因小鼠的功能和形态学改变类似于阿尔茨海默病的路易体变体（127750）。这些小鼠在学习和记忆方面存在严重缺陷，比α-突触核蛋白单转基因小鼠更早出现运动缺陷，并且表现出明显的胆碱能神经元和突触前末梢的年龄依赖性变性。与 α-突触核蛋白单一转基因小鼠相比，它们还具有更多的 α-突触核蛋白免疫反应性神经元内含物。从超微结构上看，在双转基因小鼠中，其中一些内含物是纤维状的，而在 α-突触核蛋白单转基因小鼠中，所有内含物都是无定形的。β-淀粉样肽促进无细胞系统中 α-突触核蛋白的聚集以及细胞培养物中 α-突触核蛋白的神经元内积累。β-淀粉样肽可能通过促进α-突触核蛋白聚集并加剧α-突触核蛋白依赖性神经元病理变化而促进路易体疾病的发生。因此，阻断β-淀粉样肽产生的治疗可能比之前预期的更广泛的疾病受益。
为了更好地了解 α-突触核蛋白生物学变化与 PD 相关神经变性之间的致病关系，Lee 等人（2002）培育了多个表达人类 SNCA 突变 A30P 或 A53T 的转基因小鼠。表达 A53T 人类 α-突触核蛋白（但不表达野生型或 A30P 变体）的小鼠患上了成年发病的神经退行性疾病，并伴有进行性运动功能障碍，最终导致死亡。在病理学上，受影响的小鼠表现出神经元异常（核周和神经突），包括 α-突触核蛋白和泛素的病理性积聚。α-突触核蛋白依赖性神经变性与去污剂不溶性 α-突触核蛋白的异常积累有关。
Ihara et al.（2007）发现，在表达具有PD相关A53T突变的人α-突触核蛋白的转基因小鼠中，Sept4（603696）的缺失会加剧PD样症状，包括含有病理磷酸化α-突触核蛋白的淀粉样蛋白沉积增加以及更严重的损失。运动神经元和星形胶质细胞胶质细胞增生。体外研究表明，Sept4 直接与 α-突触核蛋白相互作用，抑制突变体 α-突触核蛋白的自我聚集，并部分干扰突变体 α-突触核蛋白的病理磷酸化。Ihara et al.（2007）得出结论，SEPT4可能阻止α-突触核蛋白自聚集或保护α-突触核蛋白免受PD中丝氨酸磷酸化的影响。
MPTP 是一种抑制线粒体复合物 I 的神经毒素（参见 252010），是 PD 环境原因的原型，因为它产生与 PD 神经病理学非常相似的多巴胺神经元神经变性模式。Dauer et al.（2002）表明，α-突触核蛋白缺失小鼠对 MPTP 诱导的多巴胺神经元变性和多巴胺释放表现出显着的抵抗力。这种抵抗力似乎是由于毒素无法抑制复合物 I 造成的。与体外数据的预测相反，这种抵抗力并不是由于多巴胺转运蛋白的异常造成的，多巴胺转运蛋白在无效小鼠中似乎功能正常。结果表明，一些增加帕金森病易感性的遗传和环境因素可能与共同的分子途径相互作用，并证明正常的 α-突触核蛋白功能可能对多巴胺神经元的活力很重要。
Junn等人（2003）证明组织转谷氨酰胺酶（190196）在体外和细胞模型中催化α-突触核蛋白聚集体的形成。此外，他们在路易体帕金森病（605543）和路易体痴呆（127750）中发现了ε（γ-谷氨酰）-赖氨酸键的存在，这表明转谷氨酰胺酶活性。研究结果表明，这种酶通过交联 α-突触核蛋白参与路易体的形成，并可能参与 α-突触核蛋白病的发病机制。
为了鉴定影响饮酒的基因，Liang et al.（2003）在近交酒精偏好（iP）和酒精非偏好（iNP）Wistar大鼠品系的研究中使用QTL和基因表达分析作为补充方法，显示出高度不一致的饮酒量分数。基因组筛选鉴定了染色体 3、4 和 8 上的 QTL。染色体 4 QTL 产生的 lod 得分为 9.2，占酒精消费中表型变异的 10% 和大约 30%。基因表达分析确定了基因和 3-prime EST 的差异表达。在 iP 和 iNP 大鼠差异表达的基因中，SNCA 优先进行进一步研究，因为它位于小鼠染色体 6 与大鼠染色体 4 QTL 同线性的区域，并且它被证明可以调节多巴胺传递，这是被认为与酒精中毒等神经退行性和神经精神疾病有关（103780）。Liu et al.（2003）发现α-突触核蛋白在iP大鼠海马中的表达水平比iNP大鼠高2倍以上。原位杂交表明 iP 大鼠海马中的蛋白质水平也较高。与 iNP 大鼠相比，iP 大鼠的尾壳核中也观察到更高的蛋白质水平。序列分析在 SNCA cDNA 的 3-prime UTR 中鉴定出 2 个 SNP。其中一个 SNP 用于通过基于重组的方法将基因定位到染色体 4 QTL 内的区域。iNP 3-prime UTR 中的核苷酸交换降低了培养的神经母细胞瘤细胞中荧光素酶报告基因的表达。这些结果表明 SNCA 基因的差异表达可能有助于 iP 大鼠的酒精偏好。
表达人SNCA的转基因果蝇携带ala30-to-pro（A30P；163890.0002）突变忠实地复制了人类帕金森病的基本特征，包括年龄依赖性多巴胺能神经元的丧失、路易体样包涵体和运动障碍。Scherzer et al.（2003）描述了整个果蝇基因组在症状前、早期和晚期疾病阶段的表达。51 个签名转录本与 A30P SNCA 表达紧密相关。在症状前阶段，表情变化揭示了特定的病理学。在携带 tau（157140.0003）arg406-to-trp 突变的年龄匹配的转基因果蝇中，突变型 SNCA 相关基因的转录正常，表明神经退行性变的途径高度不同。
Chen 和 Feany（2005）发现表达野生型人类 SNCA 的老年果蝇出现与 SNCA Ser129 磷酸化相关的多巴胺能神经元损失。ser129-to-ala 突变可抵抗磷酸化，抑制神经元损失并增加不溶性包涵体形成。相反，ser129 转为 asp，模拟磷酸化，导致神经元 SNCA 毒性增加。Chen and Feany（2005）提出，将α-突触核蛋白隔离到不溶性包涵体中可以保护细胞免受神经毒性。Ser129 对于 SNCA 对多巴胺能神经元的毒性至关重要。
人类ATP13A2基因（610513）突变导致PARK9（KRS；606693）。Gitler 等人（2009）表明，人 ATP13A2 的酵母同源物（称为 Ypk9）可以通过减少细胞内 Snca 内含物来抑制酵母和培养的大鼠多巴胺能神经元中过度表达诱导的 Snca 毒性。线虫中 Ypk9 的敲除增强了 Snca 的错误折叠。此外，Ypk9 被发现有助于保护细胞免受锰毒性。这些发现表明 Snca 和 PARK9 易感位点之间存在功能联系，并且锰暴露可能是 PD 的环境危险因素。
Azeredo da Silveira等人（2009）利用重组腺病毒相关载体（rAAV2/6）介导的α-突触核蛋白表达，建立了PD大鼠模型，其中神经变性与小丝状α-突触核蛋白的形成之间存在相关性聚合体。Serine-129 已被证明是 PD 患者 α-synuclein 上的主要磷酸化位点（参见 Fujiwara et al., 2002 和 Anderson et al., 2006）。Azeredo da Silveira et al.（2009）证明了阻止磷酸化的突变（ser129 变为 ala；S129A）显着增加 α-突触核蛋白毒性，导致富含 β-折叠、蛋白酶 K 抗性聚集体的形成增强，对细胞内膜的亲和力增加，神经丝网络混乱，并增强 α-突触核蛋白核定位。模拟磷酸化的突变的表达（ser129 to asp; S129D）不会导致多巴胺能细胞损失。然而，在表达磷酸化模拟形式的α-突触核蛋白的大鼠中，形成了较少但较大的聚集体，并且细胞凋亡信号也被激活。Azeredo da Silveira 等人（2009）提出，磷酸化在细胞毒性前包涵体聚集体的积累中并不发挥积极作用，并且模拟磷酸化形式的 α-突触核蛋白的组成型表达并不能防止神经变性。
Cronin et al.（2009）报道了 72 只人类 SNCA 基因座转基因小鼠大脑中 3 种不同的 SNCA-Rep1 变体的影响。与较短的保护性等位基因的纯合子相比，扩展的、PD风险赋予等位基因的纯合子中，人类SNCA mRNA和蛋白质水平分别增加了1.7倍和1.25倍。当调整每个大脑中表达的总 SNCA 蛋白浓度（内源性小鼠和转基因人类）时，扩展的风险等位基因对 SNCA 稳态的贡献比较短的等位基因高 2.6 倍。此外，Rep1 的靶向删除导致小鼠大脑中人类 SNCA mRNA 和蛋白质浓度最低，但在同一小鼠的血液裂解物中没有观察到降低。Cronin等人（2009）得出结论，Rep1通过增强其在成人神经系统中的转录来调节人类SNCA的表达，并提出扩展的Rep1等位基因的纯合性可能模仿基因座倍增，从而提高PD风险。
Lin et al.（2009）发现，在携带A53T Snca突变（163890.0001）的转基因小鼠中，Lrrk2（609007）（无论是野生型还是突变型）的过度表达，通过促进含有细胞毒性的Snca蛋白的聚集和积累，加速了PD相关的神经病理学异常。纹状体神经元细胞体中的内含物。然而，这两种蛋白质似乎并没有直接相互作用。退化的神经元表现出高尔基体的破碎，这与 Snca 的积累相关。免疫染色研究显示细胞内微管组装受损以及泛素-蛋白酶体系统受损的证据。线粒体功能也受损。在这些小鼠中抑制 Lrrk2 可抑制这些异常，并延缓 A53T 突变小鼠神经病理学的进展。研究结果表明，Lrrk2 可能通过调节 Snca 的细胞内运输和基于微管的轴突运输来调节突变型 Snca 介导的神经病理学。
Ramsey et al.（2010）指出，一些体外研究表明DJ1（602533）可以抑制SNCA的形成并防止SNCA聚集的影响。他们将表达人类致病性SNCA A53T突变（163890.0001）的转基因小鼠（M83）与DJ1缺失背景（M83-DJ缺失小鼠）杂交，以确定DJ1缺失对这些小鼠的影响。M83 和 M83-DJ 缺失小鼠表现出相似的疾病发作和病理变化，并且评估发病机制变化的分析均未显示 M83 和 M83-DJ 缺失小鼠之间存在任何显着差异。作者认为，DJ1 可能无法直接调节 SNCA，并且似乎无法在体内发挥防止 A53T 有害作用的作用。Ramsey等（2010）推测SNCA和DJ1突变可能通过孤立机制导致帕金森病。
Kuo等人（2010）通过插入完整的人类SNCA基因，开发了表达突变α-突触核蛋白A53T（163890.0001）或A30P（163890.0002）的转基因小鼠，作为家族性疾病的模型。A53T 和 A30P 系在 3 个月龄时均表现出肠神经系统（ENS）功能和 ENS 神经节中突触核蛋白免疫反应性聚集的异常。A53T 细胞系也有异常的运动行为，但这两个细胞系均未表现出心脏自主神经异常、嗅觉功能障碍、多巴胺能神经递质缺陷、路易体包涵体或神经变性。这些动物重现了人类帕金森病的早期胃肠道异常。
Smith等人（2010）使用小鼠朊病毒蛋白启动子产生了synphilin-1转基因小鼠，该小鼠没有表现出PD样表型。然而，synphilin-1/A53T α-突触核蛋白双转基因小鼠的存活时间比 A53T α-突触核蛋白单转基因小鼠的存活时间更长。在双转基因小鼠中，A53T α-突触核蛋白诱导的运动异常减弱，星形胶质细胞反应和神经元变性减少。synphilin-1过表达降低半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）激活，增加beclin-1（BECN1; 604378）和 LC3 II（见 601242）表达，并促进聚集体样结构的形成，表明 synphilin-1 可能改变多种细胞通路以防止神经元变性。作者得出结论，synphilin-1 可以减轻 α-突触核蛋白病的严重程度，并可能对体内 A53T α-突触核蛋白毒性发挥神经保护作用。
Taguchi et al.（2020）利用转基因小鼠发现，携带A53T突变的人类SNCA的表达模式、全基因组关联研究中与PD相关的2个SNP（rs11931074和rs3857059）以及Rep1多态性与内源性小基因非常相似。鼠斯卡. 然而，转基因小鼠中截短的、Triton 不溶性的和蛋白酶 K 抗性的 SNCA 数量有所增加。转基因小鼠还表现出黑质致密部多巴胺能神经元变性，SNCA 寡聚种类增加。进一步的分析揭示了转基因小鼠的快速眼动睡眠行为障碍样行为和嗅觉减退。
Argyrofthalmidou et al.（2021）杂交Nurr1（NR4A2；601828）+/-和表达与帕金森病（PD）有关的人SNCA A53T突变（163890.0001）的转基因小鼠，以获得各种基因型。Nurr1 -/- 基因型以预期的孟德尔比例出生，但在出生后死亡。α-突触核蛋白-A53T（ASYN（d）/Nurr1 -/+）纯合的 Nurr1 -/+ 小鼠（作者将其称为 2-hit 小鼠）与对照组相比，在 6 个月大时表现出总自发运动活性降低。然而，随着动物年龄的增长，下降幅度不那么明显，并且在 9 个月大时与对照组没有统计学差异。探索活动的下降归因于 Nurr1 表达水平。衰老的2次打击小鼠表现出与多巴胺能功能障碍一致且与人类PD相似的表型，包括体重减轻、驼背、严重僵硬性麻痹、运动障碍和恶病质，并过早死亡。2次打击小鼠出现黑质（SN）神经元变性、广泛的神经炎症和α-突触核蛋白聚集增强。运动障碍对左旋多巴有反应。具有转基因α-突触核蛋白杂合性（ASYN（s）/Nurr1 +/-）的ASYN（d）/Nurr1 +/+小鼠或Nurr1 +/-小鼠未出现PD样表型或病理。研究发现，在杂合或纯合 α-突触核蛋白过表达的衰老转基因小鼠中，Nurr1 表达逐渐下调，在衰老的 2-hit 小鼠中，Nurr1 表达甚至进一步降低。这些结果表明，SNCA 突变引起的 PD 相关病理生理学至少部分是由 Nurr1 下调介导的，并且突变体 α-突触核蛋白过度表达和 Nurr1 下调的组合对于引起 PD 相关异常至关重要且足以引起。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 帕金森病 1，常染色体显性遗传
SNCA、ALA53THR
意大利一个大家庭的受影响成员患有早发性常染色体显性帕金森病（PARK1；Polymeropoulos 等人（168601）以及其他 3 个不相关的希腊家族，Polymeropoulos 等人（1997）证明了 SNCA 基因中存在杂合的 ala53-to-thr（A53T）突变，该突变是由 209G-A 转变引起的。该突变在基因中产生了一个新的 Tsp45I 限制性位点。
Vaughan等人（1998）研究了30个患有常染色体显性PD的欧洲和美洲白种人种的SNCA基因的所有7个外显子，没有发现A53T突变或任何其他突变。Farrer等（1998）在对PD患者进行的大规模筛查中也发现SNCA基因没有遗传变异。Ho and Kung（1998）未能在118名来自香港的中国散发性PD患者或124名对照受试者中发现A53T错义突变。他们在英国伯明翰的 9 名散发性 PD 病例或来自同一地区的 10 名对照受试者中也没有发现突变。
Athanassiadou 等人（1999）研究了 19 个无血缘关系的家庭，每个家庭至少有 2 名一级或二级亲属患有 PD。在7个常染色体显性遗传家族的10名b伸蛋白g患者中检测到杂合A53T突变，但在其余12个家族的任何成员中均未发现杂合性A53T突变。在携带突变的患者中，该疾病的平均发病年龄为 47 +/- 11 ，这被认为是早发型。在1个家庭中，一名患者发病年龄较晚，为76，不携带A53T突变。
在Polymeropoulos等人（1997）最初报道的意大利南部家系和携带A53T突变的7个希腊家系中，Athanassiadou等人（1999）研究了10个多态性标记。共享的单倍型被认为与创始染色体一致。临床上，A53T病例除发病年龄早外，还表现出明显的运动迟缓和肌肉强直，但很少有震颤。Athanassiadou等（1999）研究的7个希腊PD家庭均来自希腊伯罗奔尼撒半岛北部的3个村庄；其中6户人家来自相距仅17公里的2个村庄。意大利血统来自意大利南部，该地区在地理和历史上都与希腊有联系。
Spira等人（2001）报道了一个希腊血统的家庭，其9名同胞中有5人患有PD，其中3人经过详细检查，发现携带A53T突变。这 3 名同胞在四十多岁时出现进行性运动迟缓和强直（最初是多巴反应性）和认知能力下降。其他特征包括中枢性通气不足、体位性低血压、膀胱失禁和肌阵挛。神经病理学检查显示黑质脱色、脑干细胞严重丢失和神经胶质增生，以及多个 α-突触核蛋白免疫阳性路易神经突。存在与组织空泡化相关的皮质神经炎变化，主要发生在内侧颞区。
Ki 等人（2007）在一名 37 岁患有早发性 PD 的韩国男性中发现了杂合 A53T 突变。一位临床上未受影响的 45 岁兄弟也携带这种突变。兄弟俩的母亲63岁时患帕金森病，67岁时去世；未进行突变分析。单倍型分析表明，这种突变发生在与希腊和意大利个体不同的单倍型上。
Choi et al.（2008）在 72 名 50 岁之前患帕金森病的韩国无亲缘关系患者中发现了 1 名 A53T 突变。家族史与常染色体显性遗传一致。
Puschmann et al.（2009）报告了一个瑞典家庭的 2 名受影响成员患有 A53T 突变。单倍型分析表明，其单倍型与希腊创始人的单倍型不同，这表明瑞典家庭中发生了新的事件。先证者在 39 岁至 41 岁之间隐匿地出现运动范围减小、僵硬和运动功能减退的症状。大约六个月后，她出现找词困难和言语单调。这种疾病是进行性的，她在 47 岁时出现了痴呆和严重的运动障碍，包括肌阵挛。她的父亲在 32 岁时出现了这种疾病的运动症状，在 33 岁时出现了言语困难。38 岁时，他被转移到护理院40 岁时，他回到家里，患有痴呆症，无法孤立行走或进食。两名患者的脑部 MRI 均正常，脑脊液蛋白水平升高，女儿的 SPECT 扫描显示语言区血流减少。Puschmann et al.（2009）强调了该家族痴呆的发病早、进展快和存在，并认为潜在的皮质脑病导致了该病程。
Voutsinas 等人（2010）对一名 A53T 突变杂合的女性 PD 患者来源的淋巴母细胞进行了研究。RT-PCR显示突变A53T蛋白不表达，仅存在正常SNCA等位基因的单等位基因表达。用染色质修饰剂处理她的细胞导致沉默的突变等位基因重新激活，这表明表观遗传效应（可能通过组蛋白修饰）导致了沉默。没有证据表明甲基化发生变化。与正常人相比，患者的总 SNCA mRNA 平均增加了 2 倍。研究结果表明 SNCA 基因的等位基因表达总体不平衡，正常等位基因的表达水平高于正常水平。该报告与野生型SNCA基因的过度表达（参见例如163890.0005）也可引起帕金森病的观察结果一致。
.0002 帕金森病 1，常染色体显性遗传
SNCA、ALA30PRO
进一步探讨α-突触核蛋白在家族性帕金森病（PARK1; 168601），Kruger等人（1998）对192个散发病例和7个有帕金森病家族史的无关患者的所有5个翻译的SNCA外显子进行了突变分析。没有发现患者携带A53T突变（163890.0001）。一名患者被发现在外显子 3 中携带杂合的 88G-C 颠换，导致 ala30-to-pro（A30P）取代。指标患者在 52 岁时出现进行性帕金森病的症状。他的母亲在 56 岁时出现症状，并于 60 岁时死于该病。一名 55 岁的弟弟报告说右臂运动功能受损，并出现帕金森病的神经系统症状。指示患者的 33 岁孩子和一名 50 岁的同胞是该突变的携带者。两人都表现出轻微的神经系统紊乱。在 1,140 个对照染色体中未发现 A30P 取代。Kruger等人（1998）得出结论，SNCA基因突变参与了一些罕见帕金森病的发病机制。
Kruger等（2001）对A30P突变引起的疾病表型进行了表征，发现其与典型PD相似，包括PD的基本特征以及对L-DOPA治疗的积极和持续反应。1 个家庭的两名受影响成员在 PET 扫描中显示纹状体多巴胺能异常，与散发性 PD 相似。认知障碍被认为是一种早期且常见的发现。
Seidel et al.（2010）报道了一名因 A30P 突变而导致帕金森病的患者的神经病理学结果。他于 54 岁时发病，患有左旋多巴相关并发症，并于 69 岁时在沉默、卧床不起的状态下死亡。尸检显示黑质色素脱失和神经元缺失，以及蓝斑和背侧运动迷走神经神经元缺失核。在大脑皮层和大脑的许多其他区域（包括海马、下丘脑、脑干和小脑）中存在广泛的 SNCA 阳性路易体、路易神经突和神经胶质聚集体。生化分析表明存在大量不溶性 SNCA。
Chung 等人（2013）从携带 A53T α-突触核蛋白突变的患者的 iPS 细胞中产生了皮质神经元。在 α-突触核蛋白毒性酵母模型中进行无偏筛选的遗传修饰剂导致鉴定出患者神经元的早期致病表型，包括亚硝化应激、内质网相关降解底物的积累和内质网应激。在酵母筛选中鉴定出的小分子 NAB2（Tardiff et al., 2013）及其影响的泛素连接酶 NEDD4（602278）逆转了这些神经元的病理表型。
.0003 帕金森病 4，常染色体显性遗传
SNCA，三次重复
通过定量PCR扩增帕金森症个体的SNCA外显子（PARK4；Waters 和 Miller（1994）报告的一个家族（605543）中，Singleton 等人（2003）发现了与全基因三倍体一致的证据。对其他家庭成员的分析表明，SNCA 三倍体与帕金森病分离，但与姿势性震颤无关。作者发现，三倍体的端粒末端发生在模型基因KIAA1680（GenBank AB051467）内，着丝粒末端发生在细胞周期蛋白E结合蛋白基因（608242）的23号外显子和假设蛋白DKFZp761G058（GenBank AK054678）的7号外显子之间。 ）。三重区域包含估计 17 个基因，包括 SNCA。预计三倍体携带者将拥有 4 个功能齐全的 SNCA 副本，估计 17 个基因的有效负载将增加一倍。作者认为SNCA剂量增加是该家系PD的原因，并指出该疾病过程可能类似于唐氏综合症中的阿尔茨海默病（190685）的病因，由于染色体21三体性导致APP基因过度表达。
Miller 等人（2004）发现，在 SNCA 三倍体受影响的患者中，血液中 SNCA 蛋白增加了约 2 倍，脑组织中 SNCA mRNA 增加了 2 倍，脑中高度聚集的 SNCA 蛋白水平增加组织。作者得出的结论是，所有 4 个等位基因均得到表达，并且 SNCA 蛋白表达的增加促进了脑组织中的聚集和沉积，从而导致疾病。
Farrer et al.（2004）发现一个瑞典裔美国血统的家庭患有常染色体显性早发性帕金森病和由于 SNCA 基因三倍体引起的痴呆症。表型包括快速进展的帕金森病、自主神经功能障碍和痴呆。Fuchs等（2007）确定Farrer等（2004）报道的科是Mjones（1949）最初报道的一个大科的一个分支。Fuchs等人（2007）鉴定出该家族的一个瑞典分支因SNCA基因重复而患有帕金森症和痴呆症（163890.0005）。瑞典家族中重复区域内部及其侧翼的基因型与Farrer等人（2004）报道的瑞典裔美国家族中的基因型相同，表明有一个共同的创始人。杂交信号表明两个家族中相同基因组间隔的串联倍增，分别是重复和三倍。序列分析表明，增殖是由着丝粒和端粒长散布核元件（LINE L1）基序介导的。
.0004 痴呆症，路易体
SNCA、GLU46LYS
在患有常染色体显性路易体痴呆（127750）和帕金森病的西班牙家庭的受影响成员中，Zarranz et al.（2004）在SNCA基因中发现了一个188G-A转换，导致其基因中glu46到lys（E46K）的取代。蛋白质的氨基末端区域。该突变与疾病表型完全分离，并且在 276 名西班牙健康人和疾病对照者中不存在。
Choi et al.（2004）发现，与野生型、A53T（163890.0001）和A30P（163890.0002）突变蛋白相比，E46K SNCA突变导致α-突触核蛋白与带负电的磷脂脂质体的结合显着增加。A30P突变体的结合减少，A53T突变体的结合与野生型相似。与野生型和A30P突变体相比，突变的E46K蛋白的丝组装速率和数量增加。E46K突变丝具有明显的扭曲外观，宽度在约5至14 nm之间变化，交叉间距为43 nm，产生具有网状外观的阵列。A53T 突变体的丝组装速率和数量增加，产生宽度在 5 至 14 nm 之间、交叉间距约为 100 nm 的扭曲外观。与野生型相比，A30P突变体的丝组装速度较慢，但形成的丝总数大于野生型。A30P 丝的外观与野生型相似，其宽度为 6 至 9 nm。这些发现揭示了 E46K 的致病机制。
Greenbaum et al.（2005）也表明，与野生型蛋白相比，E46K突变导致淀粉样原纤维组装增加，但效果不如A53T突变那么强。合成的 E46A、E83K 和 E83A 突变具有相同的效果，表明 N 端 glu 残基调节细丝形成。
.0005 帕金森病 1，常染色体显性遗传
痴呆症，包括路易体
SNCA，重复
3个无血缘关系家庭的受影响成员中，2名法国人和1名意大利人患有常染色体显性帕金森病（PARK1; 168601），Ibanez et al.（2004）和Chartier-Harlin et al.（2004）鉴定了SNCA基因全基因重复的杂合性。所有患者的表型均为特发性PD的典型表现，发病年龄稍早（39至65岁）。受影响的个体有运动迟缓、强直、静止性震颤，并且对左旋多巴治疗有良好的反应。与 SNCA 三倍体家族相反（参见 163890.0003 和 Singleton 等人，2003），SNCA 重复体患者没有痴呆或其他非典型特征的体征。Ibanez 等人（2004）和 Chartier-Harlin 等人（2004）得出结论，存在明显的基因剂量效应，与疾病的严重程度相关，并表明 SNCA 启动子内的遗传变异也可能在疾病的发生中发挥作用。对PD的易感性。
Nishioka et al.（2006）在 113 名患有常染色体显性 PD 的日本先证者中，有 2 名发现了 SNCA 基因重复的杂合性。1个先证者的重复长度约为220 kb，跨越所有SNCA和MMRN1（601456）的1-6号外显子；在第二个先证者中，重复大约为 394 kb，跨越所有 SNCA 和所有 MMRN1。在第一个家庭中，2 名重复患者患有典型的 PD，而 4 名 43 岁以上的重复携带者未受影响，外显率为 33%。在第二个家庭中，1名受影响者和2名无症状成员存在重复。第二个家庭的患者在诊断PD后14年出现痴呆，神经病理学检查（Obi et al., 2008）发现符合路易体痴呆（127750）。
Fuchs等人（2007）报道了一个瑞典亲属因SNCA和MMRN1基因重复而患有帕金森病。临床特征包括自主神经功能障碍和快速进展的运动症状。肌阵挛和痴呆发生在疾病晚期。这个家族被确定为Mjones（1949）最初报道的一个大家族的一个分支。Farrer等人（2004）发现该家族的一个瑞典裔美国分支具有SNCA基因的三倍体（163890.0003）。Fuchs et al.（2007）发现瑞典家族中重复区域内部及其两侧的基因型与Farrer et al.（2004）报道的瑞典裔美国家族中的基因型相同，表明有一个共同的创始人。杂交信号表明两个家族中相同基因组间隔的串联倍增，分别是重复和三倍。序列分析表明，增殖是由着丝粒和端粒长散布核元件（LINE L1）基序介导的。
Ahn 等人（2008）在 906 名韩国帕金森病患者中发现了 3 名 SNCA 基因重复。只有 1 名患者有该病家族史；他在 40 岁时就发病，病情进展迅速，并发痴呆。他的两个患有重复基因的兄弟分别在 51 岁和 47 岁时没有症状，表明外显率降低。
Brueggemann et al.（2008）和 Troiano et al.（2008）分别在 2 名散发性早发性 PD 患者（年龄分别为 36 岁和 35 岁）中孤立鉴定出 SNCA 基因的重复。Brueggemann 等人（2008）的案例证实该突变是从头突变。两名患者均未出现认知障碍。据报道，散发性 PD 中 SNCA 重复的发生率分别为 0.25% 和 1%。
Uchiyama等人（2008）报道了一对日本母子的SNCA基因重复，该基因与帕金森症和痴呆症的不同特征相关。儿子在四十多岁的时候患有明显的帕金森症，几年后出现了波动性认知衰退、幻视和言语流畅性缺陷。这位母亲后来在 72 岁时出现记忆障碍和波动性认知缺陷。然后她出现了轻度帕金森症和幻视。PET 研究表明，两名患者的大脑均存在弥漫性代谢低下，并延伸至母亲的枕叶视觉皮层。Uchiyama et al.（2008）指出，儿子和母亲的诊断分别符合PD痴呆和路易体痴呆。
.0006 帕金森病 1，常染色体显性遗传
SNCA、GLY51ASP
法国一个家族中有4名常染色体显性遗传PD（PARK1；Lesage et al.（2013）在SNCA基因中发现了一个杂合的c.152G-A转变，导致高度保守的残基处发生gly51到asp（G51D）的取代（168601）和痉挛。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 132）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库或 236 个对照个体中。体外细胞表达研究表明，突变型G51D蛋白以浓度依赖性方式组装成高分子量原纤维，与野生型和A53T（163890.0001）相似。沉降速度实验表明，溶液中寡聚G51D SNCA的比例明显低于野生型或A53T。突变体 G51D 和野生型 SNCA 共同组装，使得每种蛋白质的原纤维都接种了另一种蛋白质的可溶性寡聚体组装体。纤维G51D通过增强半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）活动。这些患者患有一种独特的疾病，包括快速进展的帕金森病、痉挛和精神特征。三名患者发病年龄为 31 至 35 ，第四名患者发病年龄为 60 岁。该疾病进展迅速：所有患者均在 5 至 7 年内卧床不起，3 名患者在发病后 5 至 7 年内死亡。1 例患者的神经病理学检查显示黑质和纹状体神经元缺失，以及星形胶质细胞增生。运动皮层、脊髓前角和皮质脊髓束也出现神经元损失。路易体和营养不良的路易神经突主要存在于脑干中。所有表层皮质层均存在细小的、弥漫性的神经元细胞质内含物。Lesage et al.（2013）提出，突变蛋白的结构和聚集特性并不能完全解释病理学，并假设未定义的异常蛋白相互作用也可能有所贡献。
.0007 帕金森病 1，常染色体显性遗传
SNCA、HIS50GLN
Proukakis等人（2013）在一名患有PARK1（168601）的英国白人女性中，在SNCA基因的外显子3中发现了一个杂合的c.150T-G颠换，导致保守位点发生his50到gln（H50Q）的取代。铜结合区域中的残基。该突变是通过对 SNCA 基因直接测序发现的，在 1000 个基因组计划数据库或 450 个对照 DNA 样本中并不存在。电子顺磁共振研究表明，突变残基能够结合铜，但与野生型相比，蛋白质其他部分不参与金属配位。该患者在 71 岁时患上帕金森病，80 岁时变得健忘，并于 83 岁时去世。尸检证实帕金森病，黑质色素细胞丧失，并存在路易体；在皮质和海马体中也发现了斑块和神经原纤维缠结。没有类似疾病的家族史。
Khalaf等人（2014）的体外研究表明，与野生型相比，H50Q突变并没有显着扰乱蛋白质的整体形状、大小或结构，但该突变加速了SNCA原纤维的聚集和寡聚化。基于细胞的研究表明，H50Q 增加了细胞向培养基中的 SNCA 分泌，添加到培养基中时诱导神经元细胞死亡，并增加小鼠海马神经元中的线粒体碎片。研究结果表明H50Q突变体可能会引起细胞外毒性。
