掌跖角化病，非表皮松解性; NEPPK

PPKNE
非表皮松解性掌跖角化病
角化病，非表皮松解性掌跖病
TYLOSIS

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（NEPPK）是由染色体12q上的KRT1基因（139350）杂合突变引起的。

NEPPK的焦点形式（FNEPPK；613000）是由染色体17q上的KRT16基因（148067）突变引起的。NEPPK的弥漫波特尼亚型（PPKB; 600231）是由染色体12q13上的AQP5基因（600442）突变引起的。弥漫长岛型NEPPK（PPKN; 615598）是由染色体18q21上的SERPINB7基因（603357）突变引起的。NEPPK 的一种形式，可以是局灶性的，也可以是弥漫性的（PPKNEFD；615735）是由染色体12q13上的KRT6C基因（612315）突变引起的。

有关掌跖角化病表型和遗传异质性的讨论，请参见表皮松解性 PPK（144200）。

▼ 命名法

Vorner（1901）提供了手掌和足底局部表皮松解性角化过度的早期描述，而 Thost（1880）和 Unna（1883）报道了似乎是非表皮松解性弥漫性掌跖角化症；因此，“Vorner”和“Unna-Thost”分别与该疾病的表皮松解性和非表皮松解性形式同名。然而，Kuster and Becker（1992）和Kuster et al.（2002）重新研究了Thost家族，在一项后代研究中发现了表皮松解性角化过度的特征；Lind等人（1994）指出，“Unna-Thost”这个名称具有误导性，应该避免。

▼ 临床特征

Rogaev等人（1993）研究了一个大型的5代乌兹别克族谱系，孤立常染色体显性非表皮松解性掌跖角化症。受影响的人皮肤厚、白、光滑，手掌面和脚底出现大片剥落。皮肤皱纹深裂，指甲常粗短，倒刺较多，手足关节面皮肤增厚、发红、水肿，弹性差。手背、脚背、指间皮肤发红、起皱，有极细的脱屑。自发的或对轻微机械或热应力的反应，起泡并不是该谱系中该疾病的特征，身体其他部位的皮肤不受影响。受影响个体的皮肤活检缺乏细胞溶解和异常角质透明蛋白颗粒，因此与非表皮松解性角化过度一致。

Kimonis 等人（1994）检查了一个家族中 3 代的 6 名受影响成员和 1 名未受影响成员，该家族分离常染色体显性非表皮松解性掌跖角化症。在成人中，该病表现为手掌和足底皮肤中度至重度增厚，角化过度沿足跟腱延伸，偶尔延伸至大脚趾伸肌腱。然而，在腕部弯曲处和手脚背侧边界处，受累突然停止，出现红斑晕圈，将角化过度的皮肤与正常外观的皮肤分开。手的几个指关节上有离散的角化过度垫，一些成年患者的指趾伸展受到轻度限制；指甲呈现轻微的喙状（凹状）畸形。检查的 4 名成年患者中，有 3 名患有脚趾甲和足部皮肤癣菌感染，2 名患者手掌受累。脐部和乳头乳晕出现过度角化，膝盖和肘部有非常轻微的增厚和干燥。接受检查的 2 名受影响儿童在出生时就出现手掌和脚底轻度增厚；两人都全身干燥，伴有细小的粉状鳞屑，乳晕和脐部角化过度。受影响的手掌和肘部的活检显示角质层过度角化，但没有表皮松解的证据；电子显微镜下，颗粒层和棘层细胞未显示表皮松解性角化过度特征的聚集张力丝或大透明角质颗粒。Kimonis等（1994）指出该家族的NEPPK与Thost（1880）和Unna（1883）先前描述的一致。

Lind等人（1994）描述了一种常染色体显性遗传形式的NEPPK，在瑞典北部发病率很高（参见Bothnian型PPK，600231）。

Kelsell等人（1999）研究了来自英格兰南部的3个出生时患有非表皮松解性PPK的家庭：受影响的个体整个掌跖表面（包括非负重指趾）有弥漫性光滑蜡状增厚，并继发真菌感染是导致手掌和脚底脱皮的常见临床问题。其中两个家族此前已被 Kelsell 等人（1995）报道过，每个家族 2 名受影响个体的皮肤活检证实了 PPK 的非表皮松解模式。

Terron-Kwiatkowski et al.（2002）报道了2个患有PPK的家庭。在第一个家庭中，未患病父母所生的一名患病女孩在出生时患有对称性弥漫性 PPK，但即使在新生儿期也没有皮肤脆弱或起泡的病史。8 岁时，她被发现患有弥漫性 PPK，伴有一些浅表鳞屑，以及颈部外侧和前部、下背部、外耳和腋窝的细鳞屑。在第二个家庭中，受影响的父亲和女儿在出生时均患有轻度弥漫性 PPK，没有新生儿脆弱或起泡史。34 岁的父亲患有持续性轻度弥漫性 PPK 和轻度弯曲限制性鳞屑；女儿也有类似的轻微疾病，仅限于手掌和脚底、腘窝和腋窝。

▼ 测绘

Kimonis et al.（1994）对一个分离常染色体显性非表皮松解性PPK的4代家族进行了连锁分析，并排除了I型角蛋白的染色体区域；他们在带有标记D12S96、D12S103和D12S90的染色体12q11-q13的II型角蛋白区域获得了最大多点lod得分3.61（theta = 0.0）。

在来自英格兰南部的2个分离常染色体显性弥漫性NEPPK的无亲缘关系的家系中，Kelsell等人（1995）发现了与染色体12q的连锁，在D12S368（theta = 0.0）处的2点lod得分为3.83。来自其中 1 个家族的受影响个体的交叉事件将易感位点着丝粒置于标记 D12S96 上。

在来自英格兰南部的 3 个具有弥漫性 NEPPK 的无亲缘关系的家系中，其中包括 Kelsell 等人（1995）先前报道的 2 个家系，Kelsell 等人（1999）对先前识别的交叉事件进行了精细绘图和进一步分析，将疾病位点着丝粒为 D12S803，接近 II 型角蛋白基因簇。

异质性

Rogaev 等人（1993）使用 NEPPK 分析了乌兹别克大家族 5 代中的匿名微卫星和 VNTR 标记，并在一系列有关外显率、疾病等位基因频率的假设下，获得了聚集在 17q12-q22 区间的标记的 Lod 分数大于 3.00和标记等位基因频率。单倍型分析将NEPPK缺陷定位于THRA1和D17S806之间的8cM区域，该区域包含一簇角蛋白基因以及视黄酸受体α基因（RARA；180240）；KRT10 基因 C 端结构域编码序列（148080）内的信息性插入/缺失多态性被证明与疾病分离（lod 评分，8.36 at theta = 0.00）。

▼ 分子遗传学

Kimonis等人（1994）在一个非表皮松解性PPK定位到染色体12q11-q13的4代家系中发现了KRT1基因的错义突变（K73I；139350.0004）与疾病完全分离，并且在 50 个不相关的对照中未发现。

Terron-Kwiatkowski等（2002）在2个轻度PPK家系中，分别鉴定出KRT1基因的剪接位点突变（139350.0010）和缺失（139350.0011）。

异质性

Rogaev等人（1993）在一个乌兹别克族5代大型家系中的3个受影响和3个未受影响的成员中，NEPPK定位到染色体17q12-q22，Rogaev等人（1993）分析了KRT10基因的外显子1（在广泛性表皮松解症患者中发现了突变）角化过度; 见113800）但没有发现突变。

▼ 基因型/表型相关性

表皮松解性和非表皮松解性形式的掌跖角化症均已观察到 KRT1 基因存在多种突变（139350）。Kimonis et al.（1994）提出，角蛋白受突变影响的特定区域可能是不同临床和组织学结果的主要决定因素。与 PPK 表皮松解形式相关的 KRT1 和 KRT9 基因突变会影响蛋白质的中心区域，该区域对于丝的组装和稳定性很重要，因此会导致细胞变性或破坏。另一方面，Kimonis等（1994）发现的与PPK相关的KRT1基因突变位于氨基末端可变端区域，该突变可能与角蛋白丝的超分子相互作用有关，而不是与稳定性有关。