腓骨肌萎缩症，4C 型；CMT4C
夏科玛丽图斯病，脱髓鞘，常染色体隐性遗传，4C 型
腓骨肌萎缩症神经病，4C 型
有证据表明腓骨肌萎缩症 4C 型（CMT4C）是由染色体 5q32 上的 SH3TC2 基因（608206）纯合或复合杂合突变引起的。
正中神经轻度单神经病（MNMN；613353）是一种不太严重的等位基因疾病，由 SH3TC2 基因杂合突变引起。
常染色体隐性脱髓鞘性腓骨肌萎缩症的表型描述和遗传异质性讨论，请参见 CMT4A（214400）。
▼ 临床特征
Kessali等人（1997）报告了2个阿尔及利亚大家族患有常染色体隐性脱髓鞘性CMT。平均发病年龄为5.2岁（范围2～10岁）。所有患者都有足部畸形和脊柱侧弯，通常需要手术。运动神经传导速度严重下降，1例患者腓肠神经活检显示同心雪旺细胞增生，伴多个小洋葱球。连锁分析排除了已知的 CMT 位点。
Gabreels-Festen等人（1999）报告了5个荷兰家庭、一个土耳其家庭和一名患有独特类型常染色体隐性脱髓鞘性CMT的散发患者的表型发现。除了典型的 CMT 特征（例如远端肌肉萎缩和无力、反射消失、足部畸形和远端感觉障碍）外，许多患者早期出现严重脊柱侧凸，通常需要手术治疗。神经活检结果的特点是有髓鞘、脱髓鞘和无髓鞘轴突周围的基底膜增加，洋葱球相对较少，最典型的是雪旺细胞的大细胞质延伸。
Senderek et al.（2003）报告了来自11个家族的17名患者以及1例散发病例的表型和分子特征，其患有与染色体5相关的常染色体隐性脱髓鞘CMT。发病年龄从婴儿期到12，许多患者患有学习走路的延迟。11 名患者观察到明显的脊柱侧弯。平均中位运动神经传导速度（NCV）为 22.6 m/s，神经活检显示脱髓鞘、洋葱球形成和雪旺细胞突延长。其他典型的 CMT 特征包括足部畸形、远端肌肉无力和萎缩、轻度远端感觉丧失和反射减弱。
Colomer等人（2006）报道了来自欧洲吉普赛家庭的15名患有CMT4C且R1109X纯合突变（608206.0006）个体的详细临床特征。9 名患者是西班牙吉普赛一大近亲血缘家族的成员（Gooding et al., 2005），其中 3 名患者来自该家族的 3 个分支。在每个分支内，受影响的个体是兄弟姐妹或堂兄弟姐妹，而分支之间的关系是曾经被移除的堂兄弟姐妹或堂兄弟姐妹。第一个分支中，患者发病相对较晚，年龄分别为16岁、26岁和37，有轻度足部畸形、下肢无力和行走困难。一名患者可以拄着拐杖行走，一名患者可以在支撑下站立，最小的患者仍可以行走。所有 3 人最终均出现轻度上肢受累。所有患者均伴有脑神经受累，伴有耳聋、瞳孔对光反射缓慢和舌肌颤动。没有人患有脊柱侧弯。第二支家族中的 3 名患者病情较严重，分别在 6、6、7 岁时发病，出现足部畸形、下肢远端无力和反射消失；1人患有严重脊柱侧弯。没有证据表明脑神经受累。受影响最严重的是第三支家族的成员。两个男孩从出生起就肌张力低下，从未能够下床行走，患有严重的脊柱侧凸，并且一直坐在轮椅上，并且由于全身肌肉无力和消瘦而完全残疾。其中一名去世，享年 22 岁。一位受影响的姐妹出现运动发育迟缓和严重的感觉共济失调，但没有脊柱侧凸。两名患者表现出脑干听觉诱发电位（BAEP）延长，但没有其他脑神经发现。来自 5 个不同家族的另外 6 名 R1109X 突变患者表现出不同的特征，包括 4 名运动发育迟缓、3 名脊柱侧凸、4 名 BAEP 记录异常。常见特征包括足部畸形、远端肌肉无力和萎缩以及行走困难。Colomer et al.（2006）注意到与相同纯合突变相关的高度可变的表型，特别是在大型西班牙吉普赛血统中，并提出遗传修饰可能在 CMT4C 的表现中发挥作用。
Azzedine et al.（2006）报道了来自欧洲和北非的10个患有CMT4C的家庭。发病年龄为2岁至10，几乎所有患者均出现脊柱侧凸、脊柱后侧凸和足部畸形。功能障碍程度较低，大多数患者无需帮助即可行走。中位运动神经传导速度下降，但与病程无关。Azzedine et al.（2006）强调脊柱畸形是这种疾病的一个标志。
▼ 测绘
LeGuern et al.（1996）报道了阿尔及利亚2个大型近亲腓骨肌萎缩症家系的连锁分析和纯合性作图结果。受影响的个体至少在下肢出现周围运动和感觉神经病变，并且正中神经传导减少（平均24 +/- 5.1 m/s），这与脱髓鞘过程一致。LeGuern et al.（1996）排除了这些家族中CMT与17p（CMT1A；118220）, 1q（CMT1B; 118200）、8q（CMT4A）。在 1 个家族中，8 个受影响的同胞的标记 D5S643 和 D5S436 是纯合的。当这 2 个基因座被视为 1 个标记时，计算出 theta = 0.00 时的 lod 得分为 4.81。在第二个家族中，3 个受影响个体的 5 个标记是纯合的，与第一个家族中的纯合性区域重叠。作者确定，两个家族中纯合性的最小重叠区域将位点限制在 D5S658 和 D5S402（或 D5S638，对应到相同位置）之间 4 cM 的间隔。
Guilbot等人（1999）通过筛选YAC中用于遗传分析的微卫星构建了候选区域的物理图谱。综合遗传、细胞遗传学和物理作图将基因座限制在 5q32 上小于 2 Mb 的区域。他们在 17 个近亲受影响的家庭中的 3 个中发现了可能与 5q31-q33 的连锁，这表明 5q 位点可能占脱髓鞘常染色体隐性 CMT 的近 20%。Guilbot et al.（1999）根据其在重叠群上的位置和/或通过序列分析排除了该区域中的几个候选基因，包括在雪旺细胞中特异性表达的EGR1（128990）。
Gabreels-Festen et al.（1999）将常染色体隐性脱髓鞘性 CMT 基因座细化至染色体 5q23-q33 上 D5S643 和 D5S670 之间的 7-cM 区域。标记 D5S413 获得的最大对数值为 3.10。
Senderek et al.（2003）通过对5个常染色体隐性脱髓鞘CMT家系进行纯合性作图和等位基因共享分析，将其定位到染色体5，Senderek et al.（2003）将CMT4C位点细化到5q32上的1.7-Mb区域。
▼ 分子遗传学
Senderek等（2003）在11个家庭的受影响成员和一名散发的CMT4C患者中鉴定出SH3TC2基因的11种不同突变（见608206.0001-608206.0005），其中8种是蛋白质截短的，3种是错义的。分离分析与常染色体隐性遗传一致。
Gooding等人（2005）在与CMT4C有血缘关系的西班牙吉普赛人的8名受影响成员中发现了SH3TC2基因的纯合突变（R1109X; 608206.0006）。另外四名欧洲吉普赛患者也有这种突变。单倍型分析表明存在创始人效应。
Azzedine 等人（2006）在 10 个患有 CMT4C 家族的受影响成员中发现了 SH3TC2 基因的复合杂合或纯合突变。作者总共鉴定了 10 种不同的突变，其中包括 8 种新突变。R954X（608206.0005）是一种反复突变，发生在4个荷兰家系和1个阿尔及利亚家系中。Kessali等人（1997）和Gabreels-Festen等人（1999）报道了其中一些家族。
Lupski et al.（2010）报道了4例同胞患有CMT4C，其原因是SH3TC2基因复合杂合突变：R954X（608206.0005）和Y169H（608206.0008）。另外三名家庭成员为 R954X 突变杂合子，导致功能丧失，患有轻度正中神经单神经病，另外 2 名家庭成员为 Y169H 突变杂合子，患有明显的常染色体显性轴突神经病，并伴有明确的正中神经受累，如电生理学研究所示。这些发现表明 Y169H 突变蛋白的功能获得了毒性。Lupski et al.（2010）评论了与各自突变孤立分离的微妙常染色体显性表型。
▼ 群体遗传学
Gooding et al.（2005）发现CMT4C发生在欧洲吉普赛人群中，在西班牙吉普赛人群中流行。欧洲吉普赛人群中常见的与周围神经病相关的其他遗传性疾病包括 HMSNL（601455）、HMSNR（605285）和 CCFDN（604168）。
Claramunt et al.（2007）发现，20个患有常染色体隐性脱髓鞘性神经病的西班牙吉普赛家庭中有10个患有CMT4C。最常见的突变是 R1109X，在 21 个携带突变的染色体中的 20 个中发现了该突变。单倍型分析表明，创始人效应可能出现在大约 225 年前，可能是瓶颈的结果。在 20 个家庭队列中，4 个家庭患有 HMSNL，3 个家庭患有 HMSNR。
在来自加拿大魁北克省的法裔加拿大人群体中，Gosselin 等人（2008）在 17 名来自加拿大魁北克省的 CMT4C 患者中鉴定出纯合性 R954X 突变，其中来自 7 个家庭的 12 名患者存在 R954X 纯合性突变，而来自 1 个家庭的 2 名患者存在复合杂合性突变，其中存在未识别的突变。总共，在来自10个家族的34个等位基因中，有26个（76%）被鉴定出R954X突变。13 名患者，其中 10 名是 R954X 纯合子，来自加斯佩西 (Gaspesie) 的一系列沿海村庄，加斯佩西是魁北克省人口稀少的半岛地区，靠近缅因州/美国边境。这些村庄分布在沙勒尔湾西岸绵延 150 公里的范围内。单倍型分析表明，法裔加拿大人群中至少存在 2 种不同的 CMT4C 突变，并表明 R954X 突变的创始人效应。
Houlden et al.（2009）在 4 个英国 CMT4C 家族受影响成员中发现了纯合 R954X 突变。第五个英国家族是R954X和E657K（608206.0007）的复合杂合子。这些家庭之间存在显着的表型变异：一些家庭出现严重的儿童期发病、呼吸和脑神经受累，并开始依赖轮椅，而其他家庭则仅有轻度脊柱侧凸和足部畸形。一名 R954X 突变纯合患者患有与溃疡性结肠炎类固醇治疗相关的叠加炎症性神经病。
Lassuthova等（2011）通过对60名无关的捷克CMT患者的SH3TC2基因进行筛查，发现13人（21.7%）携带至少1个致病突变，7人（11.6%）携带2个致病突变。鉴定出九个新突变。仅筛查R954X突变发现，另外412名患者中有8人（1.94%）携带该突变；总体而言，R954X 占突变等位基因的 63%。Lassuthova等人（2011）得出结论，CMT4C在捷克人群中相对常见。
▼ 动物模型
Arnaud et al.（2009）发现Sh3tc2缺失小鼠出现进行性周围神经病变，表现为运动和感觉神经传导速度降低以及髓鞘形成不足。鼠Sh3tc2在雪旺细胞中特异性表达，并定位于质膜和核周内吞再循环室，这表明在髓鞘形成和/或轴神经胶质相互作用区域中可能具有功能。对突变小鼠周围神经髓磷脂的分析显示 Ranvier 结组织异常，这种表型在 CMT4C 患者神经活检中得到证实。研究结果表明 SH3TC2 基因产物在髓鞘形成和 Ranvier 结的完整性中发挥作用。
