胍基乙酸甲基转移酶; GAMT
HGNC 批准基因符号：GAMT
细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:1,397,026-1,401,542（来自 NCBI）
▼ 说明
脒基转移酶将甘氨酸转化为胍基乙酸盐；胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将后者转化为肌酸。
▼ 克隆与表达
Isbrandt和von Figura（1995）借助大鼠GAMT的部分cDNA，从肝脏cDNA文库中分离出了人GAMT的cDNA。它包含 711 个核苷酸的开放解读码组。Stockler 等人（1996）使用该 cDNA 作为探针，对对照肝脏、白细胞和成纤维细胞的 RNA 进行 Northern 印迹分析。他们在所有 3 个组织中检测到了 1.1 kb 的单一 GAMT-RNA 种类。在白细胞和成纤维细胞中，GAMT-RNA 的频率分别比肝脏中低 5 倍和 17 倍。
▼ 测绘
Chae等（1998）通过体细胞杂交和放射杂交分析，将GAMT基因定位到染色体19p13.3。通过种间回交分析，他们将小鼠 Gamt 基因对应到染色体 10。
▼ 分子遗传学
Stockler等（1996）研究了2例脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2；612736）由 GAMT 缺陷引起。患者1从其父亲遗传了一个具有327G-A突变的GAMT等位基因（601240.0001），从其母亲遗传了一个在核苷酸309后插入13 bp的等位基因（601240.0002）。患者 2 的 327G-A 突变是纯合的。两名患者的父母均为327G-A突变杂合子。（核苷酸编号遵循Isbrandt和von Figura（1995）报道的序列。）327G-A突变占据了5-prime剪接位点的-1位。被认为是内含子 2。已知该位置的 G 对于 U1snRNA 剪接位点和互补区域之间碱基配对的稳定性至关重要，并且是 5 素剪接位点突变的常见目标。该突变导致 2 名患者每人形成 2 个转录本。患者 1 的外显子 2 内的 13-bp 插入是直接重复，这表明 Stockler 等人（1996）认为它可能是复制过程中滑动错配引起的。该等位基因同样产生了两个替代转录本。患者 1 和 2 分别是德国血统和土耳其血统。
Caldeira Araujo等人（2005）在3名家庭成员和一名孤立的GAMT缺陷患者中发现了GAMT基因突变（分别为601240.0003-601240.0004）。
Hart等人（2021）在2例GAMT缺陷婴儿中鉴定出GAMT基因纯合或复合杂合突变（601240.0006-601240.0008）。这两名婴儿最初是通过新生儿筛查发现的，结果显示血斑上胍基乙酸水平升高。
▼ 动物模型
Schmidt et al.（2004）通过胚胎干细胞基因打靶，建立了针对 GAMT 缺陷的敲除小鼠模型。Gamt -/- 小鼠脑、血清和尿液中的胍基乙酸（GAA）显着升高，肌酸和肌酐水平降低，与人类 GAMT 患者相似。体内 31P 磁共振波谱显示心脏、骨骼肌和大脑中 PGAA 水平较高，磷酸肌酸水平降低。GAMT 缺乏与新生儿死亡率增加、肌肉张力减退、男性生育能力下降以及由于体脂量减少而导致的非瘦素介导的终生体重减轻有关。
▼ 历史
Ide et al.（2009）关于GAMT对于营养胁迫的适应性反应至关重要的报告已被作者撤回。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT、IVS2DS、GA、-1
一名德国血统儿童因脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2；612736），Stockler等人（1996）证明了外显子2最后一个核苷酸（核苷酸327）中G到A转换的复合杂合性以及GAMT基因外显子2（601240.0002）中直接13-bp重复。土耳其血统的第二个孩子的 327G-A 突变是纯合的。这些突变导致该基因产生替代转录本。
Schulze et al.（1997）在库尔德第一表亲父母所生的 GAMT 缺陷女婴中发现了这种纯合性突变。
.0002 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT、13-BP DUP、NT309
讨论脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2）引起的严重神经系统综合征患者的GAMT基因（309dup13）第2外显子（309dup13）存在13bp的重复，该重复处于复合杂合状态。Stockler 等人（1996），参见 612736），参见 601240.0001。
.0003 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT、TRP20SER
来自葡萄牙一个相对较小的社区的 2 姐妹及其男性第三代表弟患有脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2; Caldeira Araujo et al.（2005）在GAMT基因的外显子1中发现了纯合的59G-C颠换，导致trp20-to-ser（W20S）取代（612736）。
Almeida等人（2007）指出，在报告的10名葡萄牙CCDS2患者中，8名纯合性W20S突变，1名复合杂合性突变。他们发现该变异在葡萄牙的总体携带率为0.8%，暗示创始人效应。
.0004 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT、CYS169TYR
脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2；Caldeira Araujo et al.（2005）在葡萄牙一个相对较小的群落（612736）中鉴定出GAMT基因外显子5中的纯合506G-A转换，导致cys169到tyr（C169Y）的取代。
.0005 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT、MET50LEU
一名北非脑肌酸缺乏综合征-2型严重智力低下患者（CCDS2；612736），由近亲出生，Lion-Francois等人（2006）鉴定出GAMT基因中的148A-C颠换，导致met50到leu（M50L）的取代。患者出现行走延迟、癫痫发作和自闭症特征。
.0006 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT、1-BP DUP、609G
婴儿脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2；612736），Hart et al.（2021）鉴定了 GAMT 基因中 1 bp 重复（c.609dupG）的纯合性，预计会导致移码和蛋白质延伸超出规范终止位点（Arg204GlufsTer63）。该突变是通过 GAMT 基因测序来鉴定的。该患者最初是通过异常新生儿筛查发现的，显示血斑上胍基乙酸水平升高。该患者的一名 6 岁同胞出现发育迟缓、无法言语和不明原因的肌张力低下；分子分析证实该同胞的 c.609dupG 突变是纯合的。
.0007 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT、TRP174TER
婴儿脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2；612736），Hart et al.（2021）鉴定了 GAMT 基因中 2 个突变的复合杂合性，即 c.522G-A 转换，导致 trp174-to-ter（W174X）取代，以及 c.327G-A 转换，预测会导致剪接异常。通过GAMT基因测序鉴定出突变，父母均被证明是携带者。影响共有剪接位点的 c.327G-A 转换预计会导致 44 个核苷酸的插入或 146 个核苷酸的删除，两者都会导致移码和过早终止。该患者最初是通过异常新生儿筛查发现的，显示血斑上胍基乙酸水平升高。
.0008 脑肌酸缺乏综合症 2
GAMT，c.327G-A
讨论 GAMT 基因中的 c.327G-A 转换，预计会导致剪接异常，该转换在患有脑肌酸缺乏综合征-2（CCDS2；CCDS2；Hart 等人（2021），参见 612736），参见 601240.0007。
