泛素结合酶 E2 A；UBE2A
泛素结合酶 E2A
RAD6，酵母，A 型同源物；RAD6A
HHR6A
HGNC 批准的基因符号：UBE2A
细胞遗传学定位：Xq24 基因组坐标（GRCh38）：X:119,574,563-119,584,423（来自 NCBI）
▼ 说明
UBE2A 是一种 E2 泛素结合酶，参与蛋白质降解的泛素蛋白酶体途径。UBE2A 在 DNA 修复、生育能力和记忆形成中发挥作用（Bruinsma 等人总结，2016）。
▼ 克隆与表达
从酿酒酵母中 rad6 缺失突变体的多效性表型推断，RAD6 蛋白在各种细胞过程中发挥着重要作用。该蛋白在真核进化中高度保守，这一特性使得 Koken 等人（1991）利用粟酒裂殖酵母和果蝇同源物作为“中间体”，通过进化行走克隆了 2 个人类同源物。人类 HHR6A 和 HHR6B（179095）蛋白质（rad6 的人类同源物 HHR）彼此之间具有约 95% 的氨基酸序列同一性，与酵母对应物具有约 70% 的氨基酸序列同一性，但明显缺乏酸性 C 端结构域，其出现似乎受到限制酿酒酵母 rad6。
▼ 测绘
Koken等人（1992）通过利用生物素化探针进行原位杂交，将RAD6A基因定位于Xq24-q25，将RAD6B基因（179095）定位于5q23-q31。RAD6A 与 X 染色体的分配通过 X 特异性人小鼠/仓鼠体细胞杂交组得到证实。
Gross（2016）根据UBE2A序列（GenBank BC010175）与基因组序列（GRCh38）的比对，将UBE2A基因定位到染色体Xq24。
▼ 基因功能
Ulrich and Jentsch（2000）证明RAD18（605256）和RAD5（608048）在介导RAD6通路成员之间的物理接触中发挥核心作用。RAD5通过其RING指结构域将UBC13（603679）-MMS2（603001）复合物招募到DNA上。此外，RAD5 与 RAD18 的结合使 UBC13-MMS2 与 RAD6-RAD18 复合物接触。因此，2 个环指蛋白之间的相互作用促进了异聚复合物的形成，其中 RAD6 和 UBC13-MMS2 的 2 个不同的泛素缀合活性可以紧密协调。Ulrich and Jentsch（2000）发现，虽然UBC13和MMS2主要是胞浆蛋白，但DNA损伤会触发它们重新分布到细胞核。
Hishida et al.（2009）研究了酵母细胞对慢性低剂量紫外线（CLUV）的反应，并确定了RAD6-RAD18-RAD5无错复制后修复（PRR）途径在促进细胞生长和存活中的关键作用。他们发现，RAD6 无差错 PRR 通路的缺失会导致 CLUV 暴露细胞中 DNA 损伤检查点诱导的 G2 期停滞，而野生型和核苷酸切除修复缺陷的细胞基本上不受影响。在缺乏 RAD6 无差错 PRR 途径的情况下，细胞周期停滞不是由修复缺陷或紫外线诱导的光产物积累引起的。Hishida et al.（2009）观察到复制蛋白A（RPA）增加；参见 179835）- 和 Rad52（600392）- CLUV 暴露的 Rad18（605256）-δ 细胞中的黄色荧光蛋白焦点，并证明 Rad52 介导的同源重组对于从 CLUV 释放后 Rad18-δ 细胞的生存能力是必需的诱导G2阻滞。这些数据和其他数据表明，为了响应紫外线暴露的环境水平，RAD6 无错 PRR 途径促进受损模板的复制，而不产生大量的单链 DNA 区域。因此，该途径在长期低剂量紫外线照射期间特别重要，可防止适得其反的 DNA 检查点激活并允许细胞正常增殖。
An et al.（2017）利用蛋白质组学分析，鉴定出 26S 蛋白酶体子单元 PSMD3（617676）和蛋白酶体抑制剂 PSMF1（617858）作为 RAD6A 在 DNA 损伤条件下的相互作用伙伴。进一步分析表明，RAD6A与PSMD3相互作用，通过促进PSMF1和核纤层蛋白B受体（LBR；LBR；600024）。
▼ 分子遗传学
3名患有X染色体连锁综合征性智力低下（MRXSN; Nascimento et al.（2006）在UBE2A基因中发现了一个无义突变（Q128X；300860）。312180.0001）。雄激素受体基因（313700）的CAG重复序列的甲基化状态证明了推定的专性携带者白细胞中的X失活完全倾斜。事实上，偏向的 X 染色体失活似乎是 XLMR 涉及的许多基因突变携带者的特征（Plenge et al., 2002）。这促使人们寻找与该家族综合征相关的 X 染色体连锁基因。鉴于该家庭规模较小，因此执行了包容性映射策略。对间隔约 5 cM 的 36 个标记进行基因分型，发现 Xq23-q25 处的 3 个位点包含所有 3 名受影响男性共有的等位基因。Nascimento et al.（2006）在一个狭窄的候选区域内发现了 30 个在大脑中表达的基因。然而，这些基因中只有一种，UBE2A，在大脑和淋巴细胞中都有表达。由于患者母亲的 X 失活偏向，这可能代表了具有突变的女性中具有活跃正常等位基因的淋巴细胞的生存/增殖优势，作者对 UBE2A 基因进行了测序，发现 382C-T 取代导致提前终止密码子（Q128X; 312180）在所有 3 名受影响的男性及其母亲中。其中 1 名受影响男性的妹妹，具有相当随机的 X 失活模式（由 AR 基因的甲基化状态记录），但不携带这种突变。在 19 个特发性 XLMR 影响的家族（对应到包含 UBE2A 的区间）中未发现 UBE2A 突变。
Budny等人（2010）在2个不相关的XLMR综合征家族的受累成员中鉴定出UBE2A基因中的2种不同的错义突变（分别为312180.0002和312180.0003）。该表型的特点是智力低下和言语能力极差，以及显着的畸形特征，包括大头、一字眉、突出的眶上脊、杏仁形且深陷的眼睛、大耳朵、宽嘴、粘液性水肿外观、多毛症、异常毛旋、小阴茎和甲营养不良。
▼ 动物模型
Bruinsma et al.（2016）发现Ube2a -/y 小鼠在水迷宫任务和情境恐惧调节方面表现出缺陷，表明海马学习受损。Ube2a -/y 小鼠在其他学习、运动和行为任务中功能正常，并且没有表现出癫痫。Ube2a -/y 海马切片的记录显示，Glur（参见 138248）依赖性长期抑郁的诱导存在中度缺陷，但长期增强或突触传递则没有。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，NASCIMENTO型
UBE2A、GLN128TER
3名患有综合征型X染色体连锁智力发育障碍的男性（MRXSN；Nascimento et al.（2006）在通过2代携带者雌性连接的3个同胞中，鉴定出UBE2A基因中的382C-T转换导致过早的UAG终止密码子（gln128 to stop; 300860）。Q128X）。由于突变，预测的多肽缺少 25 个 C 端氨基酸残基。该末端序列对于 UBE2 功能的重要性通过其在脊椎动物和果蝇中的保守性推断出来。在 15 个非综合征型 XLMR 家族和 4 个综合征型特发性 XLMR 家族中未发现 UBE2A 突变，该 XLMR 先前对应到包含该基因的区间。这是首次描述泛素结合酶基因突变是人类疾病的原因。该家族中受影响的男性出现神经发育障碍，包括癫痫发作、严重言语障碍、明显的全身多毛症、一毛症和后发际线低。
.0002 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，NASCIMENTO型
UBE2A、GLY23ARG
在患有Nascimento型X染色体连锁综合征的一个5代大家族的受影响成员中，智力发育障碍（MRXSN；Budny et al.（2010）在UBE2A基因的外显子2中发现了一个67G-A转换，导致高度保守的残基发生gly23到arg（G23R）的取代（G23R）。在未受影响的家庭成员或 168 名男性对照中未发现该突变。三个专性女性携带者表现出扭曲的 X 失活特征。通过连锁分析和候选基因测序发现了突变。未进行功能研究。
.0003 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症，NASCIMENTO型
UBE2A、ARG11GLN
家系中有2名男性患有Nascimento型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSN；300860），Budny et al.（2010）在UBE2A基因的外显子1中发现了一个32G-A转换，导致高度保守的残基中arg11到gln（R11Q）的取代。在未受影响的家庭成员或 168 名男性对照中未发现该突变。未进行功能研究。
