黄斑变性，与年龄相关，4；ARMD4

有证据表明对年龄相关性黄斑变性-4（ARMD4）的易感性是由染色体 1q31 上 CFH（134370）的变异赋予的。

有关年龄相关性黄斑变性的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见ARMD1（603075）。

▼ 说明

年龄相关性黄斑变性-4（ARMD）是一种以视网膜上形成玻璃膜疣为特征的眼部疾病，通常为角质层玻璃膜疣，在荧光素血管造影上呈“星空”分布。该疾病导致中心视力逐渐丧失（Hageman 等人，2005 年总结；Grassi 等人，2007 年总结）。

▼ 分子遗传学

Klein et al.（2005）对 96 个病例和 50 个对照进行了全基因组扫描，以检测与 ARMD 相关的多态性。他们发现了一个p值小于10（-7）的风险等位基因（rs380390），它使纯合子个体患ARMD的可能性增加了7.4倍（95%置信区间为2.9至19）。重测序揭示了与风险等位基因连锁不平衡的多态性，代表补体因子H（Y402H；Y402H；134370.0008）。该多态性位于 CFH 结合肝素和 C 反应蛋白的区域（参见 123260）。

Haines et al.（2005）在2个孤立的数据集中孤立鉴定了CFH Y402H多态性。他们发现 Y402H 变异显着增加了 ARMD 的风险，优势比在 2.45 至 5.57 之间。Haines et al.（2005）认为这种常见的变异可能解释了大约 43% 的 ARMD。Edwards 等人（2005）使用 2 个孤立的病例对照人群，重点关注 1q25-q31 区域（ARMD1 基因座）。他们发现与CFH Y402H 多态性存在显着关联（p = 4.95 x 10（-10））。在他们的研究中，在氨基酸位置 402 处拥有至少 1 个组氨酸会使 ARMD 风险增加 2.7 倍，他们认为这可能占 ARMD 归因风险的 50%。

Hageman et al.（2005）在由 900 多例 ARMD 病例和 400 例匹配对照组成的 2 个孤立队列中发现 CFH 基因 Y402H 和 I62V（134370.0009）中的 2 个变异与 ARMD 之间存在显着关联。当以杂合或纯合状态存在时，含有 Y402H 的一种单倍型分别赋予 2.46 和 3.51 的优势比。还鉴定了几种保护性单倍型。Hageman等人（2005）发现CFH及其配体C3b/iC3b共定位于年龄相关性黄斑变性患者的黄斑玻璃膜疣内含淀粉样蛋白的亚结构元件中。实时定量 PCR 测定表明，CFH 基因产物是由患有和不患有黄斑变性的个体的人视网膜上皮细胞产生的。研究结果表明，CFH 基因内的变异可能会减弱补体抑制功能，并使视网膜色素上皮和脉络膜细胞面临替代途径介导的补体攻击的风险。

Conley等人（2005）通过进行家族和病例对照遗传关联研究，研究了15个ARMD候选基因。CFH基因第9外显子Y402H变异与病例对照等位基因（P<0.0001）、病例对照基因型（P<0.0001）和病例对照家系（P<0.0001）中的ARMD显着相关。测试。他们提出了多种途径在 ARMD 病因学中的潜在作用，包括与脂肪酸生物合成和补体系统有关的途径。

Gotoh等人（2006）在146名日本患者和105名日本对照者中发现Y402H多态性与渗出性ARMD之间没有关联。ARMD 和几种 CFH 单倍型之间也没有关联。

Li等人（2006）在726名受影响个体（包括544名无关个体）和268名无关对照中检查了CFH及其周围的84个多态性。在该样本中，其中20个多态性与疾病易感性的关联性比Y402H变体（134370.0008）更强。此外，没有单一的多态性可以解释 CFH 基因座对疾病易感性的贡献。相反，多重多态性定义了一组 4 种常见单倍型（其中 2 种与疾病易感性相关，2 种似乎具有保护性）和多种罕见单倍型（与总体易感性增加相关）。结果表明该区域存在多种疾病易感性等位基因，非编码CFH变异在疾病易感性中发挥作用。

在一项针对美国欧洲裔人群的病例对照研究中，Maller 等人（2006）在 CFH 中发现了一个以前未被识别的常见非编码变异（rs1410996；134370.0016），大大增加了该位点对ARMD的影响。Li等人（2006）也在他们的研究中鉴定出该变异是与ARMD关联性第二强的SNP。此外，Maller et al.（2006）强烈地复制了C2（613927）和CFB（138470）基因中常见等位基因的关联。

在对 CFH Y402H 亚型（402YY 或 402HH）纯合个体的视网膜色素上皮（RPE）-脉络膜复合体中的 CFH 和 CFH 结合蛋白的研究中，Johnson 等人（2006）发现脉络膜没有显着差异。或具有这些同种型的眼睛之间的黄斑外组织中玻璃疣相关的 CFH 免疫反应性。相比之下，高危人群（402HH）的CFH结合蛋白C反应蛋白（CRP；123260）在脉络膜基质中。定量免疫印迹分析表明，有风险的纯合子 RPE 脉络膜中的 CRP 水平高出 2.5 倍；CFH和补体成分5（C5）无显着差异；120900）之间检测到异构体。Johnson等人（2006）使用定量实时PCR，发现RPE-脉络膜中的CFH转录水平没有差异，也没有发现局部眼部CRP转录的证据。作者得出结论，CFH 402HH 高危纯合子中 CRP 水平升高可能是 RPE 脉络膜慢性局部炎症和细胞损伤的证据，是 CFH 补体抑制活性减弱的副产品。

Tedeschi-Blok et al.（2007）通过一项针对拉丁裔人群的研究发现，CFH Y402H 多态性并不是总体早期 ARMD 的主要危险因素，但可能在双侧早期 ARMD 的易感性中发挥作用。

Scott et al.（2007）研究了吸烟与 CFH Y402H 多态性（ARMD 的两个重要危险因素）之间潜在的基因-环境相互作用。将新生血管（5 级）ARMD 与 1 级对照进行比较时，Y402H 基因型和吸烟的影响比所有病例（3-5 级）与 1-2 级对照进行比较时的影响更强。Scott等人（2007）得出结论，吸烟和Y402H是ARMD的孤立危险因素，并且这两个危险因素与新生血管（湿）ARMD的相关性比与所有其他形式的ARMD的相关性更强。

Grassi et al.（2007）发现，与更典型的ARMD病例相比，Y402H多态性与ARMD角质层玻璃膜疣表型的关联性更高。

在一项对最初通过心血管健康研究（CHS）和年龄相关眼病研究（AREDS）招募的受试者进行的病例对照研究中，Conley等人（2006）发现CFH在两个队列中均与ARMD显着相关（p小于0.00001）。荟萃分析证实，杂合或纯合状态下的风险等位基因（Y402H）（比值比分别为2.4和6.2）赋予易感性。LOC387715基因（ARMS2；611313）在两个队列中也与 ARMD 显着相关（p 小于 0.00001），荟萃分析证实风险等位基因（A69S; 611313）与 ARMD 显着相关（p 小于 0.00001）。611313.0001）在杂合和纯合状态（比值比分别为2.5和7.3）赋予易感性。CFH 和 LOC387715 均显示出等位基因剂量对 ARMD 风险的影响：任一基因座纯合的个体的风险是杂合的个体的 2 倍以上。CFH 和 LOC387715 的联合作用最好通过孤立乘法效应来描述，两个队列中没有显着的相互作用。在两个队列中，两个基因与吸烟的相互作用都不显着。

Thompson等人（2007）研究了色素异常（PA）和地理萎缩（GA）在ARMD中的作用。使用 PA/GA 尺度的变化率重新分析了之前的全基因组扫描。发现与 1q25、5p13、6q21-23 和 11q14 连锁的证据（p 小于 0.01）。最显着的峰值出现在染色体1上，靠近CFH（p = 6.20 x 10（-4））。CFH 多态性的关联分析表明，CFH 可能在色素异常的发展中发挥作用，并可能改变 PA/GA 量表的进展。

Fritsche et al.（2013）发现rs10737680的A等位基因与ARMD风险增加相关（OR 2.43；95% CI 2.39-2.47；合并p = 1 x 10（-434））。

在一个阿米什ARMD家族中，其中3名受影响的同胞不携带CFH中的常见风险变异Y402H或ARMS2中的A69S Hoffman等人（2014）进行了外显子组测序，并在CFH基因中发现了错义突变P503A（134370.0023）， 3名受影响的兄弟姐妹。其中最年长的同胞在 75 岁时被诊断出患有双侧脉络膜新生血管，而另外 2 名受影响的同胞分别在 72 岁和 68 岁时被诊断出双眼患有大玻璃疣。一名 66 岁时最初被认为未受影响但后来在 74 岁时被诊断患有 ARMD 的同胞不携带 P503A 变异；然而，他确实携带已知的 Y402H 风险变异。剩下的 2 名未受影响的同胞中的一名携带 P503A 和 A69S 风险变异，在 72 岁时检查时出现小玻璃疣。使用阿米什样本人群自我报告的情感状态进行的病例对照分析显示，ARMD 与 P503A 显着相关（p = 9.27 x 10（-13））。该样本由连接到单个 13 代谱系的 1,150 人组成，其中 128 人患有 ARMD，728 人没有 ARMD，294 人没有信息。对临床确诊的ARMD个体的亚分析结果一致（p = 5.21 x 10（-7））。该变种的携带者可以追溯到 4 代之前，追溯到一个共同的祖先，这表明最近发生了一个创始人事件。在由 1,456 例病例和 791 例对照组成的非阿米什白人数据集中未发现 P503A 变体。

CFH 与其他基因突变的相互作用

Tuo等人（2006）在460例晚期ARMD病例和269例年龄匹配对照、57例归档ARMD病例和18例年龄匹配非ARMD对照队列中发现ERCC6基因中存在一个-6530C-G SNP（609413.0010） ）与 ARMD 易感性相关，既孤立又通过与 CFH 基因（134370.0008）中的内含子 GC SNP 相互作用，Klein 等人（2005）先前报道过。与非风险等位基因的纯合性相比，ERCC6 和 CFH（分别为 G 等位基因和 C 等位基因）的风险等位基因的纯合性赋予了 23 的疾病比值比。Tuo et al.（2006）认为ERCC6和CFH SNPs赋予的强烈ARMD倾向可能是生物上位性的结果。

Hughes et al.（2006）发现，携带CFHR1（134371）和CFHR3（605336）基因缺失的单倍型与ARMD风险降低相关，存在于20%的对照染色体和8%的对照染色体中。患有 ARMD 的人。这些基因编码的蛋白质在纯合子的血清中不存在。缺失单倍型的保护作用不能归因于与Y402H（134370.0008）的连锁不平衡，并且在孤立样本中得到了重复。作者指出，CFHR1和CFHR3基因的产物通常存在于循环中，它们有可能与CFH竞争C3（120700）结合，并假设由全长转录物产生的CFH是有益的，并且其他 CFH 相关蛋白干扰补体活性的调节。

Schaumberg et al.（2007）在一项前瞻性、巢式病例对照研究中研究了CFH Y402H和LOC387715 A69S（611313.0008）变异与ARMD之间的关联，并调查了这些变异是否与可改变的危险因素相互作用。携带 1 个或 2 个 Y402H 拷贝的参与者患 ARMD 的可能性分别高出 1.98 倍和 3.92 倍，而携带 1 个或 2 个 A69S 拷贝的参与者的发病率比分别为 2.38 和 5.66。ARMD 病例中由这 2 种变异引起的比例为 63%。两个风险等位基因纯合的受试者患 ARMD 的风险增加 50 倍，吸烟和肥胖使与这些变异相关的风险成倍增加。

Meyers et al.（2015）调查了 CFH Y402H 等位基因或 ARMS2 A69S 等位基因是否改变了生活方式不健康的女性患 AMD 的风险。他们对 1,663 名年龄在 50 至 79 岁的女性进行了类胡萝卜素与年龄相关眼病研究。健康生活方式得分是根据健康饮食指数得分、体力活动（每周工作时间的代谢当量）和吸烟年数来分配的。与遗传风险低（TT）和健康生活方式评分高（4-）的女性相比，健康生活方式评分低（0-2/6）和CFH基因型（CC）高风险的女性患ARMD的几率高3.3倍6/6）。ARMS2 和生活方式评分没有显着的加法或乘法交互作用。Meyers et al.（2015）得出的结论是，不健康的生活方式和2个CFH风险等位基因会以相加或更大（协同）的方式增加ARMD风险（主要在早期阶段）。然而，无论 ARMD 风险基因型如何，不健康的生活方式都会增加 ARMD 风险。

Raychaudhuri 等人（2010）在 711 名 ARMD 个体和 1,041 名对照个体中重现了 CFH Y402H 等位基因（使用 rs10801555 作为代理）和 CFH rs1410996（使用 rs10737680 作为代理）的关联，但观察到与 CFHR1/ 关联的证据有限。 CFHR3缺失（p = 7.0 x 10（-21））。以rs10737680为条件的Logistic回归导致CFHR1/CFHR3缺失的保护作用的统计强度显着减弱，表明CFHR1/CFHR3缺失和rs10737680并不完全孤立。单倍型分析表明，这两个标记都标记了一组低风险单倍型，但都没有完美地标记所有单倍型，这表明可能存在 1 个或多个尚未识别的变异，可以更好地解释疾病风险。Raychaudhuri 等人（2010）赞成对与作用于所有保护性单倍型的 rs10737680 高度相关的单个功能等位基因或作用于中等风险单倍型的风险变异的简约解释。对此，Hughes 等人（2010）指出，CFHR1/CFHR3 缺失的统计显着性低于 rs10801555 或 rs10737680，这反映了等位基因频率而不是效应大小。作者认为，使用最少功能元素的简约解释具有不必要的限制性，并指出功能研究至少支持 3 个因素。

为了识别 CFH 位点中罕见的渗透变异，Raychaudhuri 等人（2011）对 711 名晚期 ARMD 个体和 1,041 名对照者中跨越 CFH-CFHR1-CFHR3 区域的 20 个常见 SNP 和常见 CFHR1-CFHR3 缺失进行了定相基因型。他们鉴定出一种罕见的高风险单倍型（“H5”），该单倍型缺乏 Y402H 和 rs10737680-rs1410996 风险等位基因，但包含 R1210C 替代（134370.0017）。在 2,423 例 ARMD 病例和 1,122 例对照中进行 R1210C 基因分型显示出高外显率（40 例病例 vs 1 例对照；p = 7.0 x 10（-6））并与6年前发病有关（p = 2.3 x 10（-6））。因为已知R1210C会引起家族性肾病（非典型溶血性尿毒症综合征；235400），Raychaudhuri 等人（2011）评估了 17 个患有晚期 ARMD 的不相关 R1210C 杂合子的肾功能，但没有发现临床显着肾功能障碍的证据，尽管存在亚临床肾功能障碍（中位计算 GFR 为 62 mL/min）。由于 ARMD 患者普遍存在亚临床肾功能不全，作者将 R1210C 杂合子的肾功能与 17 名无 R1210C 的 ARMD 患者的肾功能进行了比较，这些患者的疾病严重程度、年龄和性别均相匹配，但没有发现显着差异。