库伦-德弗里斯综合症；KDVS

染色体 17q21.31 缺失综合征
17q21.31 微缺失综合征

Koolen-De Vries 综合征可能是由染色体 17q21.31 上 KANSL1 基因（612452）的杂合突变引起的，也可能是由染色体 17q21.31 上多个基因的较大缺失引起的。

另见染色体17q21.31重复综合征（613533）。

▼ 说明

库伦-德弗里斯综合征的特征是中度至重度智力障碍、肌张力减退、举止友善和高度独特的面部特征，包括高、宽额头、长脸、上斜睑裂、内眦赘皮、管状鼻、球状鼻尖和大鼻孔。耳朵。更多变化的特征包括心脏或泌尿生殖系统异常和癫痫发作（Koolen 等人总结，2012）。

▼ 临床特征

Koolen 等人（2006）在对 1,200 名智力迟钝个体的研究中使用基于芯片的比较基因组杂交（array CGH），鉴定出 3 名个体具有间质性、重叠的 17q21.31 微缺失，并且具有明显可识别的智力迟钝、张力减退、和特色脸。所有 3 个人从出生起就表现出严重的肌张力低下，导致运动发育严重迟缓。没有人在 3 岁之前能够站立和/或行走。面部特征包括低张力长脸、下垂、睑裂、大而低位的耳朵、管状梨形鼻子、球状鼻尖、长鼻小柱、鼻翼发育不全以及宽下巴。而且，他们手指修长，说话带鼻音，性格和蔼可亲。这些缺失包括 MAPT（157140）和 CRHR1（122561）基因，并与常见的倒位多态性相关。所有 3 个缺失均通过荧光原位杂交得到证实，并显示是从头产生的。

Koolen等（2008）描述了22例17q21.31缺失综合征患者的临床和分子特征，其中包括11例先前报道的患者和11例新确定的患者。常见特征包括发育迟缓、轻度至中度智力低下、长脸、高额头、大而突出的耳朵、向上倾斜的睑裂、内眦赘皮、球状鼻尖、梨形鼻以及修长的特征相。其他特征包括心脏间隔缺损、癫痫发作和隐睾。大多数患者都有友善的举止。

Tan et al.（2009）报道了11名17q21.31缺失综合征患者。面部外观的特征是长脸，前额高或宽，睑裂向上倾斜，耳朵前倾，耳圈增厚或过度折叠，鼻子呈管状或梨形，鼻尖呈球根状，嘴巴经常张开。与婴儿期相比，幼儿期的面部特征变得更加独特。所有患者均患有肌张力低下、整体发育迟缓和语言表达迟缓，大多数患者性格友善。先天性心脏缺陷包括肺动脉瓣狭窄3例（27.3%）、间隔缺损2例（18.2%）、二尖瓣主动脉瓣2例（18.2%）、主动脉根部扩张1例。其他特征包括泌尿系统异常，如隐睾、尿道下裂、膀胱输尿管反流、双肾、肾疤痕和肾积水，以及中枢神经系统异常，如癫痫发作、胼胝体缺陷和脑室扩大。关节活动过度和/或髋关节脱位/发育不良很常见，头发、皮肤和牙齿的外胚层异常也很常见。以前未报告的特征包括持续性胎儿指尖垫、反复肘关节脱位、传导性听力损失、牙齿异常和肾疤痕引起的高血压。

在一项对 15,767 名患有智力障碍和各种先天缺陷（病例）的儿童进行的拷贝数变异（CNV）研究中，与 8,329 名未受影响的成人对照中的 CNV 进行比较，Cooper 等人（2011）在 23 名个体和非典型个体中发现了 17q21.31 缺失。删除了3个人。2 名非典型缺失个体的详细临床信息显示了该综合征的典型表型特征。

Zollino等人（2012）报道了2名无血缘关系的女孩因KANSL1基因的新生杂合截短突变而患有Koolen-De Vries综合征（612452.0001和612452.0002）。两人在婴儿期都未能茁壮成长、肌张力低下和精神运动发育迟缓。典型的面部特征包括宽额头、上斜的睑裂、内眦赘皮、鼻尖呈球根状的“梨”形鼻子、长人中、大耳朵、宽下巴、异常的发质和稀疏的眉毛。两人都患有关节过度伸展症。两人都没有癫痫发作、心脏缺陷或泌尿系统异常。两人的性格都很开朗。

Koolen等人（2012）报道了2例无关的Koolen-De Vries综合征患者，其原因是KANSL1基因新生杂合截短突变（612452.0003和612452.0004）。两名患者均存在精神运动发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、性格友善和特征性面部特征，包括宽额头、长脸、上斜睑裂、内眦赘皮和鼻尖呈球状的管状鼻。两人还都有关节松弛、下肢纤细、扁平足、骶骨凹陷、毛发颜色或质地异常等症状。一名患者有其他特征，包括唇/腭裂、室间隔缺损、隐睾、远视、斜视和脊柱侧凸。

Koolen等（2016）比较了45例KDVS患者的临床特征，其中33例有17q21.31缺失，12例有KANSL1突变。其中三名患者此前曾有过报道。两组之间的临床重要性没有差异，表明 KANKL1 的单倍体不足足以引起核心表型。然而，缺失组中有 44% 的人有大耳朵，而突变组则没有。这些患者具有惊人相似的畸形特征，包括长脸、上斜且狭窄的睑裂、上睑下垂、内眦赘皮、管状或梨形鼻、球状鼻尖以及下唇外翻。许多人整体发育不良或身材矮小。大多数人患有肌张力低下，特别是在新生儿期，并且所有人都表现出发育迟缓，伴有智力障碍（从边缘/轻度到重度）以及言语迟缓。表达性语言比接受性语言受到更严重的影响，其中4名患者（11%）出现非语言症状。大约一半的患者癫痫发作通常得到很好的控制，尽管大多数（89%）患者表现出和蔼可亲的情绪，但大约一半的患者患有神经心理疾病，包括多动、焦虑、自闭症特征、冲动和抑郁。53%的患者出现脑结构异常，主要包括胼胝体发育不全/发育不全、脑室扩大、脑积水和/或异位。77% 的患者存在肌肉骨骼异常，包括气管/喉软化、漏斗胸或鸡肋、脊柱侧凸/后凸、髋关节脱位/发育不良、关节过度活动和足部位置畸形。其他常见的异常包括先天性心脏缺陷（39%）、泌尿生殖系统异常（45%）和外胚层异常（67%）。

Myers 等人（2017）回顾了 31 名患有癫痫发作的 KDVS 患者的癫痫表型，指出约 50% 的该疾病患者会发生癫痫发作。癫痫发作的平均年龄为3.5岁（范围4个月至24岁）。大多数患者在婴儿期就出现局灶性意识障碍和凝视症状，通常与自主神经症状相关，例如脸色苍白、呕吐和血氧饱和度降低。21 名患者出现长期癫痫发作，包括癫痫持续状态。22 名患者中有 9 名（41%）患有难治性癫痫发作，但其他患者的癫痫发作可以长期得到不同程度的控制。26 名患者进行了脑电图检查，其中大多数显示局灶性或多形式癫痫样放电；2 名患者出现频率为 3-4 Hz 的尖波放电。所有患者均发现不同程度的大脑结构异常，主要包括胼胝体发育不全、海马异常和脑室扩张。不太常见的 MRI 发现包括脑室周围结节性异位、局灶性皮质发育不良、异常脑沟以及脑干和小脑异常。所有个体均出现发育迟缓和智力障碍，但认知障碍程度各异，其中 6 名患者轻度受影响，8 名患者中度受影响，17 名患者较严重受影响。

▼ 测绘

Koolen et al.（2006）发现3个智障个体17q21.31的缺失都位于一个基因组区域内，该区域具有一个常见的900-kb倒位多态性，该多态性先前由Stefansson et al.（2005）描述过（参见157140）。对于该区域，发现了 2 个主要且高度分化的单倍型，分别称为 H1 和 H2。H2 谱系代表 900 kb 倒位多态性，在欧洲人中的出现频率为 20%。对于所有 3 个个体，其中 1 个父母携带 H2 单倍型。亲本分析显示，2 个个体的 H2 单倍型发生了缺失，但第 3 个个体的 H2 单倍型发生了缺失。H2 单倍型与 H1 的不同之处在于直接定向的低拷贝重复序列（LCR），该重复序列紧邻所有 3 个个体的断点两侧。这表明这些缺失是由 H2 特异性 LCR 介导的非等位同源重组引起的。

Shaw-Smith et al.（2006）同样描述了 3 个个体，通过阵列 CGH 检测到杂合 17q21.3 缺失。在每种情况下，被删除的染色体 17 的亲本携带至少 1 个 H2 染色体。

大约 5% 的人类基因组由长度超过 1 kb 的片段重复组成，并且显示出超过 90% 的序列同一性，其中大多数具有散布分布，而不是串联分布（Bailey et al., 2002；张等，2001）。这些重复块充当非等位基因同源重组的底物，导致插入序列的删除、重复或倒置（Stankiewicz 和 Lupski，2002）。基于基因组的复制结构，Sharp 等人（2006）研究了 130 个区域，他们假设这些区域是先前未描述的基因组疾病的候选区域。他们通过 BAC 阵列 CGH 对 290 名智力低下个体进行了测试，并鉴定出 16 种致病性重排，其中包括在 4 名个体中发现的 17q21.31 的从头微缺失。通过使用寡核苷酸阵列，他们改进了这种微缺失的断点，定义了一个 478 kb 的关键区域，其中包含 4 个个体中全部被删除的 6 个基因；他们指出，其中的 2 个，CRHR1 和 MAPT，在大脑中高度表达，并与神经退行性和行为表型有关，因此是这种微缺失综合征背后的剂量敏感基因的绝佳候选者。

Koolen等人（2008）使用高分辨率寡核苷酸阵列分析了22名17q21.31缺失综合征患者，将关键区域缩小到包含至少6个基因（包括MAPT）的424 kb基因组片段。五个缺失携带者在 L2 LINE 基序内的近端断点处有超过 500 bp 的重排，表明存在非等位基因同源重组的热点。此外，检查的每个案例都表明，产生缺失的亲本携带H2单倍型，表明这种倒位是缺失发生的必要因素。

Cooper等人（2011）将15,767名患有智力障碍和各种先天缺陷（病例）的儿童的拷贝数变异（CNV）与8,329名未受影响的成人对照的CNV进行了比较。他们在 23 名个体中发现了 17q21.31 缺失，在 3 名个体中发现了非典型缺失。最小的缺失将表型相关的关键区域（Chr17:41,356,798-41,631,306, NCBI36）细化为仅包含 5 个 RefSeq 基因。

▼ 分子遗传学

Tan等（2009）在11例17q21.31缺失综合征患者中发现，缺失大小为0.44至0.68 Mb，包括CRHR1（122561）、MAPT（157140）、IMP5（608284）和STH （607067）基因，以及KIAA1267基因的一部分（KANSL1；612452）。

Zollino et al.（2012）通过对一名具有染色体17q21.31缺失综合征典型特征且经FISH或阵列CGH分析未发现缺失的女孩进行外显子组测序，发现了KANSL1基因中的从头杂合截断突变（612452.0001）。对另一个具有该疾病特征的无关女孩（未检测到缺失）的该基因进行直接测序，发现了第二个截短突变（612452.0002）。研究结果表明，KANSL1基因的点突变足以充分表现染色体17q21.31缺失综合征，并表明它是由KANSL1单倍体不足引起的单基因疾病。

通过对 16 名具有 17q21.31 缺失综合征特征且 MAPT 或 KANSL1 基因不存在拷贝数变异的个体的 KANSL1 基因进行 Sanger 测序，Koolen 等人（2012）发现了 KANSL1 基因中不同的从头杂合截短突变。（612452.0003和612452.0004）在2名无关患者中。对 3 个具有经典 17q21.31 缺失的个体进行全转录组测序，结果显示 KANSL1 的表达水平降低了一半。对其中 1 名点突变患者进行全转录组测序，结果显示与点突变患者相似基因的差异表达；这些基因被认为参与神经元/突触过程。研究结果表明，KANSL1的单倍体不足足以引起经典的17q21.31微缺失综合征表型，并提供了组蛋白乙酰转移酶复合物可能在人类认知功能和发育过程中发挥作用的证据。

Itsara et al.（2012）结合使用体细胞杂交、阵列比较基因组杂交和新一代测序的特异性，确定了 3 个缺失个体中 17q21.31 位点的片段重复中发生的断点。对于 2 个病例，Itsara 等人（2012）观察到与仅涉及 H2 染色体单倍型的非等位基因同源重组一致的断点，正如预期的那样。分子分辨率显示断点发生在 145 kb 片段内的不同位置，其同一性超过 99%，并且破坏了 KANSL1。在剩下的案例中，他们发现 H1 和 H2 单倍型之间发生了染色体间不等的交叉，并且该事件是由人类参考中再次缺失的同源序列介导的。有趣的是，断点优先对应到当前参考基因组组装中的间隙，这在本研究中得到了解决。

Kaminsky et al.（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15,749个细胞基因组芯片国际标准病例和10,118个已发表的对照，重点关注涉及14个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。22例中发现17q21.31缺失，无对照，p值为2.49 x 10（-5），716例中频率为1。

Koolen et al.（2016）报道了45例经基因分析证实的KDVS患者，其中33例具有包含KANSL1基因的17q21.21微缺失，12例具有KANSL1新生杂合突变（参见例如612452.0004-612452.0006），全部其中预计会导致单倍体不足。没有进行变体的功能研究。Koolen et al.（2016）指出，由于基因组区域的结构复杂性，17q21.31 位点的基因检测可能具有挑战性。

▼ 群体遗传学

Koolen 等人（2008）估计该综合征的患病率为 16,000 分之一，并表明目前该综合征的诊断不足。

▼ 进化

Zody等人（2008）对欧洲富集的17q21.31 MAPT倒位多态性的进化史的分析倾向于H2构型和序列单倍型作为可能的类人猿和人类祖先状态，在灵长类进化过程中倒位反复出现。作者进一步表明，H2 结构已经进化出更广泛的序列同源性，这或许可以解释其在欧洲人群中发生与智力低下相关的微缺失的倾向。

Steinberg et al.（2012）研究了 2,700 名个体的 17q21.31 倒位多态性的遗传多样性，重点关注非洲人群。Steinberg et al.（2012）描述了由于复杂重排而产生的 8 种结构单倍型，其大小从 1.08 Mb 到 1.49 Mb 不等，并为 30 kb H1-H2 双重组事件提供了证据。他们发现，KANSL1 基因（612452）的反复部分重复在 H1 和 H2 单倍型上都发生过，并且在欧洲人群中出现频率很高。作者发现了一种可能缺乏这些重复的祖先 H2 单倍型（H2-prime），这种重复在非洲狩猎采集群体中丰富，但在西非人群中基本上不存在。尽管 H1 和 H2 片段重复是在人类迁出非洲之前孤立出现的，但最近它们在欧洲人中出现的频率很高，这要么是由于非凡的遗传漂变，要么是选择性扫描。

Boettger et al.（2012）开发了一种群体遗传学方法来分析复杂的基因组结构，并鉴定了 17q21.31 的 9 种分离结构形式。17q21.31 倒位多态性的 H1 和 H2 形式均包含孤立衍生的 KANSL1 基因的部分重复；这些产生新的 KANSL1 转录本的重复最近在欧洲人中都上升到高等位基因频率（26% 和 19%）。缺乏这种重复的较古老的 H2 形式在欧洲和中非狩猎采集人群中的出现频率较低。