DNA减数分裂重组酶1；DMC1
破坏的减数分裂 cDNA 1，酵母，同源物
LIM15
HGNC 批准的基因符号：DMC1
细胞遗传学定位：22q13.1 基因组坐标（GRCh38）：22:38,509,147-38,570,183（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
酿酒酵母 DMC1 基因对于减数分裂重组至关重要。其编码的蛋白质在结构和进化上与酵母RAD51和大肠杆菌RecA基因的产物相关（见179617）。Habu等人（1996）通过用小鼠Dmc1 cDNA筛选人睾丸cDNA文库，克隆了编码DMC1的cDNA。340 个氨基酸的人类蛋白质的序列与酵母 Dmc1 蛋白质的序列有 54% 的同一性。DMC1 包含 2 个核苷酸结合基序以及 RecA 样蛋白家族中保守的单链和双链 DNA 结合位点。作者鉴定了一种称为 DMC1-D 的选择性剪接转录本，它编码一种 285 个氨基酸的蛋白质，其中核苷酸结合基序之间存在缺失。人睾丸 RNA 的 RT-PCR 检测到 DMC1 和 DMC1-D 转录本。睾丸组织的 Northern 印迹分析显示 Dmc1 转录物仅存在于睾丸中。原位杂交显示Dmc1和Dmc1-d RNA在减数分裂小鼠睾丸生殖细胞中表达，RT-PCR显示小鼠胚胎卵巢中表达。通过Western blot分析，在成年小鼠睾丸中检测到37-kD Dmc1和31-kD Dmc1-d蛋白，但在小鼠肝脏中未检测到。
Masson等（1999）通过凝胶过滤和电镜观察发现，纯化的重组DMC1形成约315 kD的环状八聚体以及约600 kD的双环结构。
▼ 基因功能
Masson等人（1999）利用电泳迁移率变化分析发现，八聚体DMC1以浓度依赖性方式结合单链DNA（ssDNA）和双链DNA（dsDNA）。DMC1 优先与 ssDNA 尾部和 dsDNA 缺口结合。DMC1-ssDNA 复合物表现出不规则且通常紧凑的结构。DMC1 促进同源配对以及从带切口的 dsDNA 到同源 ssDNA 的链转移。在没有ATP或Mg（2+）的情况下，当受体是异源ssDNA时，或者当供体DNA中的切口靠近3-prime末端时，没有观察到链转移。DMC1 丝表现为堆叠蛋白质环的线性阵列，与 RAD51（179617）形成的螺旋丝相反。酵母 2-杂交分析和免疫共沉淀实验证明了 DMC1 和 RAD51 之间的直接相互作用。
Sehorn 等人（2004）检查了人类 DMC1 蛋白促进 DNA 链交换的能力，结果表明 DMC1 介导至少数千个碱基对的配对 DNA 底物之间的链交换。DNA链交换需要ATP，并且强烈依赖于异源三聚体单链DNA结合分子复制因子A（RPA；见179835）。Sehorn et al.（2004）证明DMC1介导的DNA重组是通过DMC1在单链DNA上成核形成螺旋核蛋白丝而启动的。DMC1 的 DNA 链交换活性可能对于减数分裂过程中 DNA 双链断裂的修复和维持减数分裂染色体的倍性是必不可少的。
Cloud 等人（2012）利用 Rad51 的功能分离突变体，在酿酒酵母中保留了丝形成活性，但不保留了接头分子（JM）形成活性，Cloud 等人（2012）表明 Rad51 的 JM 活性完全对于减数分裂重组来说是可有可无的。Dmc1 中的相应突变会导致严重的重组缺陷，表明 Dmc1 的 JM 活性单独负责减数分裂重组。Cloud et al.（2012）进一步提供了生化证据表明Rad51作为Dmc1辅助因子与Mei5-Sae3共同作用。因此，Rad51 是一种多功能蛋白，可直接催化有丝分裂中的重组，并在减数分裂过程中通过 Dmc1 间接催化重组。
▼ 动物模型
小鼠 Dmc1 基因是大肠杆菌 RecA 同源基因，在减数分裂中特异性表达。Yoshida et al.（1998）在细线期到合子期精母细胞中检测到DMC1蛋白，此时同源配对可能开始。他们通过基因打靶破坏了小鼠的Dmc1基因，观察到Dmc1缺陷的雄性小鼠的生殖细胞在合子期早期被抑制，然后发生凋亡。在缺乏Dmc1基因的雌性小鼠中，胚胎中卵子发生的正常分化被中止，并且成年卵巢中的生殖细胞消失。Dmc1 缺陷的小鼠精母细胞的减数分裂染色体分析揭示了单价轴向元件的随机扩散，同源物之间没有正确配对。然而，在极少数情况下，Yoshida 等人（1998）观察到非同源物之间的复杂配对。作者得出的结论是，小鼠 Dmc1 基因是减数分裂中染色体同源突触所必需的。
Pittman et al.（1998）也在小鼠中产生了Dmc1基因的无效突变，并表明纯合突变的雄性和雌性是不育的，配子发生在第一次减数分裂前期停滞。尽管形成了作为联会复合体前体的轴向元件，但突变精母细胞中的细胞未能形成突触。Dmc1 缺陷小鼠和酵母表型的高度相似性表明减数分裂机制在进化过程中高度保守。
▼ 分子遗传学
有关 DMC1 基因变异与无精症或原发性卵巢功能不全之间可能关联的讨论，请参阅 602721.0001。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 意义不明的变体
DMC1、ASP36ASN
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对非梗阻性无精症（见415000）和原发性卵巢功能不全（见311360）的贡献尚未得到证实。
He et al.（2018）通过对中国近亲不孕症兄妹进行全外显子组测序，鉴定出其第4号外显子中的c.106G-A转换（c.106G-A, NM_007068.3）纯合性。 DMC1 基因，导致在修饰的 H3TH 基序内高度保守的残基处由 asp36 替换为 asn（D36N）。他们未受影响的表亲父母是突变杂合子。30岁的46，XX姐妹13岁初潮，随后月经周期不规律，27岁前月经稀发至闭经。检查显示阴毛和腋毛稀疏，B超显示子宫和卵巢大小正常，仅1 个小卵泡可见。她的雌二醇、抗苗勒氏管激素（AMH；AMH）水平较低。600957）、抑制素B（147390），具有高促卵泡激素（FSH；见136530）和黄体生成素（LH；见152780）水平。她 26 岁的 46,XY 兄弟激素水平正常，没有 Y 染色体微缺失，精液分析显示完全无精症。睾丸活检样本显示生精小管中仅存在初级精母细胞。DNA 双链断裂标记 γ-H2AX（参见 601772）的免疫组织化学分析表明，在减数分裂前期 I 的合子期，精子发生被阻断。
