丝裂原激活蛋白激酶 9；MAPK9
蛋白激酶，有丝分裂原激活，9；PRKM9
C-JUN激酶2；JNK2
HGNC 批准的基因符号：MAPK9
细胞遗传学定位：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:180,233,143-180,292,083（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
c-Jun 原癌蛋白（参见 165160）的转录活性通过 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）的 2 个位点磷酸化而增强。Hibi 等人（1993）使用凝胶内激酶测定法鉴定了 2 个 JNK，大小分别为 46 和 55 kD。46 kD 蛋白 JNK1（601158）被证明是丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族的成员。Kallunki et al.（1994）和Sluss et al.（1994）使用JNK1 cDNA作为探针，孤立出编码55-kD蛋白的cDNA，并将其命名为JNK2。Kallunki et al.（1994）报道预测的424个氨基酸的JNK2蛋白序列与JNK1的序列有83%的一致性。两种 JNK 均含有 thr-pro-tyr 磷酸化基序。Northern 印迹分析表明，JNK2 在许多细胞类型中表达为多个转录本。
通过对大脑cDNA的分析，Gupta等人（1996）鉴定了10种JNK亚型，其中4种是由JNK2的选择性剪接产生的。46 和 55 kD 的亚型由 JNK1 和 JNK2 基因编码。JNK亚型与转录因子ATF2（CREB2；CREB2；123811）、ELK1（311040）、Jun.
▼ 基因功能
Kallunki et al.（1994）表明，哺乳动物细胞中JNK2的表达增强了c-Jun响应启动子的激活，而JNK1的表达则没有影响。通过体外结合测定，他们发现 JNK2 结合 c-Jun 的效率比 JNK1 大约高 25 倍。作者将这种差异追溯到酶催化袋附近的一个类似 β 链的小区域。Sluss et al.（1994）证明，紫外线辐射和促炎细胞因子TNF-α（191160）均可诱导JNK1和JNK2。
p53（191170）与细胞蛋白 MDM2（164785）直接结合导致 p53 泛素化和随后的降解。基于 JNK 与 p53 关联的证据，Fuchs 等人（1998）试图阐明非活性 JNK2 在调节 p53 稳定性中的作用。p53-JNK复合物的量与p53水平呈负相关。对应于 p53 上 JNK 结合位点的肽可有效阻断 p53 的泛素化。类似地，缺乏 JNK 结合位点的 p53 表现出比野生型 p53 更长的半衰期。JNK 与 p53 的竞争性关联增加了 p53 的水平，而 JNK 磷酸化突变体的过度表达则抑制了 p53 的积累。JNK-p53 和 MDM2-p53 复合物分别优先出现在细胞周期的 G0/G1 和 S/G2M 期。总之，这些数据表明 JNK 是非应激细胞中 p53 稳定性的孤立于 MDM2 的调节剂。
Gau et al.（2004）发现，对于c-JUN（165160）和JUNB（165161），细胞外刺激通过E3连接酶的磷酸化来调节其活性，从而调节蛋白质周转。T细胞刺激后Jun氨基末端激酶（JNK）丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联的激活通过E3连接酶ITCH（606409）的磷酸化依赖性激活加速了c-JUN和JUNB的降解。Gau et al.（2004）发现该途径调节效应T细胞产生细胞因子。
细胞应激伴随着 rRNA 合成下调。Mayer et al.（2005）发现RNA聚合酶I（Pol I；Pol I；参见 602000）是由 Pol I 特异性转录因子 TIFIA（RRN3；RRN3；RRN3；605121）在哺乳动物细胞中。失活是由于 JNK2 在残基 thr200 处 TIFIA 磷酸化，这损害了 TIFIA 与 Pol I 和含有 TBP（600075）的复合物 TIFIB/SL1（参见 604903）的相互作用，从而消除了起始复合物的形成。
▼ 测绘
Gupta等（1996）通过荧光原位杂交将MAPK9基因定位到5q35。
▼ 动物模型
Kuan et al.（1999）和Sabapathy et al.（1999）研究了Jnk1和Jnk2在小鼠大脑发育中的作用，发现复合突变小鼠胚胎致死。由于细胞凋亡失调，两组都发现了类似的大脑发育缺陷。Kuan 等人（1999）描述了神经管闭合前后脑侧缘细胞死亡减少。另一方面，突变的前脑表现出细胞凋亡增加和半胱天冬酶激活，导致性早熟。Kuan等人（1999）指出，单独缺乏任一蛋白的小鼠发育正常，他们假设Jnk1和Jnk2在大脑早期发育过程中区域特异性细胞凋亡的调节中发挥冗余但关键的作用。
Tournier et al.（2000）证明JNK是紫外线诱导原代小鼠胚胎成纤维细胞凋亡所必需的。同时靶向破坏 JNK1 和 JNK2 基因的成纤维细胞受到保护，免受紫外线刺激的细胞凋亡。JNK 的缺失导致线粒体死亡信号通路缺陷，包括无法释放细胞色素 c．这些数据表明线粒体通过 JNK 途径受到促凋亡信号转导的影响。
Yang等（1998）发现Jnk2缺陷小鼠中前体CD4（186940）阳性T细胞在抗原刺激下向效应T辅助性T细胞1（Th1）细胞的分化受到损害。向T-helper-2（Th2）细胞的分化不受影响。IL12（见161560）无法将CD4阳性T细胞分化为效应Th1细胞是由于γ-干扰素（IFNG；147570）分化早期阶段的生产。在分化过程中添加外源 IFNG 可恢复 Jnk2 缺陷小鼠中 IL12 刺激的 Th1 细胞分化。
Sabapathy et al.（1999）发现Jnk2缺失小鼠外周T细胞的激活缺陷，但B细胞的激活缺陷。Jnk2 以细胞类型特异性和刺激依赖性方式发挥作用。抗CD3（见186780）抗体诱导的未成熟胸腺细胞凋亡需要它，但抗Fas（134637）抗体、紫外线-C辐射或地塞米松暴露诱导的细胞凋亡则不需要。在 Jnk2 缺失的情况下，激活诱导的成熟 T 细胞凋亡正常进行。
Dong等人（2000）使用3个新的小鼠模型，其中外周T细胞完全缺乏JNK蛋白或信号传导，以测试JNK信号传导途径是否对于IL2表达和T细胞激活至关重要。出乎意料的是，这些T细胞比野生型细胞产生更多的IL2（147680）并且增殖更好。然而，效应 T 细胞细胞因子的产生确实需要 JNK。因此，Dong et al.（2000）得出结论，JNK对于T细胞分化是必需的，但对于初始T细胞激活不是必需的。
Han等人（2002）研究了Jnk2缺失小鼠暴露于抗II型胶原抗体后炎症性关节炎的发展。尽管关节切片的番红 O 染色表明软骨损伤稍轻，但 Jnk2 缺失动物的临床关节炎稍微严重一些。对炎症性关节炎的其他标志物没有影响。
通过对 Jnk 基因复合突变小鼠的详细研究，已经确定了 JNK 在发育中的神经系统和 T 细胞介导的免疫中的作用。为了研究 JNK 在其他哺乳动物组织中的作用，Weston 等人（2004）研究了缺乏两种普遍表达的亚型（Jnk1 和 Jnk2）的小鼠。这些小鼠在妊娠中期因神经管闭合缺陷和大脑异常而死亡。Jnk 缺陷小鼠的表皮、肠和肺上皮发育迟缓。此外，Jnk 缺陷小鼠表现出与表皮生长因子（EGF；EGF）显着减少相关的眼睑闭合缺陷。131530）受体（EGFR；131550）配体Egf的功能和表达丧失。缺乏 Jnk1 或 Jnk2 的成年小鼠在表皮增殖和分化方面表现出显着差异，表明这些激酶在皮肤中的不同作用。Weston et al.（2004）得出结论，JNK对于上皮形态发生是必需的，并且是表皮EGF受体信号转导的重要调节因子。
Ricci et al.（2004）表明，易发生动脉粥样硬化的ApoE（107741）缺失小鼠同时缺乏Jnk2（ApoE -/- Jnk2 -/- mouse），但ApoE -/- Jnk1 -/- 小鼠比ApoE -/- Jnk1 -/- 小鼠更容易发生动脉粥样硬化。做 ApoE 缺失小鼠。Jnk 活性的药理抑制可有效减少斑块形成。缺乏Jnk2的巨噬细胞表现出由于修饰脂蛋白的吸收和降解缺陷而导致的泡沫细胞形成受到抑制，并且表现出修饰脂蛋白结合和内化清道夫受体A（SRA或MSR1）数量增加；153622），其磷酸化明显降低。巨噬细胞限制性删除 Jnk2 足以减少动脉粥样硬化形成。因此，Ricci et al.（2004）得出结论，SRA 的 JNK2 依赖性磷酸化促进巨噬细胞对脂质的摄取，从而调节泡沫细胞的形成，这是动脉粥样硬化形成的关键步骤。
Jaeschke等人（2005）发现，非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中Mapk9基因的破坏可减少自身免疫介导的胰岛素炎，并减少疾病进展为糖尿病的速度。Mapk9缺陷型NOD小鼠的Cd4阳性T细胞产生的Ifng较少，但Il4（147780）和Il5（147850）的量显着增加。Jaeschke et al.（2005）得出结论，MAPK9在控制免疫反应的Th1/Th2平衡中发挥作用，从而提供针对自身免疫性糖尿病的保护。
Tuncman et al.（2006）将 Jnk1-null 和 Jnk2-null 小鼠进行杂交，并检查了所得突变等位基因组合的体重和葡萄糖代谢。作者仅在 Jnk1 缺失小鼠和 Jnk1 +/- Jnk2 缺失小鼠中观察到体重减轻和胰岛素敏感性增加。与检查的所有其他基因型相比，这两组小鼠还表现出肝组织中总 Jnk 活性和细胞因子表达的降低。Tuncman et al.（2006）的结论是，与JNK1一样，JNK2也参与代谢调节，但由于两种异构体之间的调节串扰，其功能并不明显。
