PHD 手指蛋白 6; PHF6
HGNC 批准基因符号：PHF6
细胞遗传学定位：Xq26.2 基因组坐标（GRCh38）：X:134,373,312-134,428,790（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Lower et al.（2002）在Borjeson-Forssman-Lehmann综合征（BFLS；Borjeson-Forssman-Lehmann Syndrome）Xq26.3中狭窄的9-Mb关键区域内的62个特征基因中鉴定出了植物同源结构域（PHD）样指基因（PHF6）。301900）。1,095 bp 开放阅读码组（ORF）编码包含 2 个不完美锌指的 365 个氨基酸的蛋白质。该基因产生 4.5 kb 的选择性剪接、普遍表达的转录本。2 个 PHF6 基因剪接变体（PHF6a 和 PHF6b）的区别在于较短的 PHF6a 中是否存在构成内含子 10 的 330 bp 序列。PHF6 在其他物种的直向同源物中高度保守。交配后12.5天小鼠胚胎的原位杂交显示Phf6在胚胎中枢神经系统中表达最高，而在其他组织中表达水平较低。整个成人大脑中仍然存在非常低的水平。
Van Vlierberghe et al.（2010）报道了人胸腺细胞中 PHF6 基因的表达，并且 CD4/CD8+ T 细胞中的表达显着上调。
▼ 基因结构
Lower et al.（2002）确定PHF6基因由11个外显子组成。
▼ 测绘
Lower et al.（2002）在染色体Xq26.3上的9-Mb区域内鉴定了PHF6基因。
▼ 基因功能
Lower et al.(2002)表明，绿色荧光蛋白（GFP）标记的PHF6定位于细胞核，尤其是核仁。这种定位以及 2 个 PHD 样锌指的存在表明 PHF6 在转录中的作用。
▼ 分子遗传学
博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征（BFLS；301900）的特点是中重度智力低下、癫痫、性腺功能低下、代谢低下、肥胖伴明显男性乳房发育、面部皮下组织肿胀、睑裂狭窄、耳朵大但不变形。Lower et al.（2002）在Xq26.3上鉴定了BFLS临界区间内的PHF6基因。该基因的突变筛查在 7 例家族性和 2 例散发性 BFLS 病例中发现了 8 种不同的错义和截短突变。在 4 例推定诊断为 BFLS 的散发病例中未发现 PHF6 突变。鉴于缺乏用于确诊的特定物理或生化标志物，这被认为并不奇怪。
Crawford et al.（2006）在一名出现类似 BFLS 症状的 14 岁女孩中鉴定出 PHF6 基因（300414.0010）中 1 bp 插入的杂合性。作者表示，这是第一份经临床诊断患有 PHF6 突变的 BFLS 女性的报告。Crawford et al.（2006）还在 24 名临床诊断为 BFLS 的无关男性中发现了 4 名 PHF6 基因突变。1例为孤立病例，存在母体X失活偏态；3例为家族病例，其中2例存在母体X失活偏态。Crawford et al.（2006）得出结论，如果母亲有阳性家族史和/或发现偏向 X 失活，则对疑似患有 BFLS 的男性进行 PHF6 筛查的成功率会显着提高。
体细胞突变
T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL；参见 613065）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，男性发病率较高。Van Vlierberghe 等人（2010）在 16%（89 例中的 14 例）儿童和 38%（42 例中的 16 例）成人原发性 T-ALL 样本中发现了 PHF6 基因的体细胞失活突变和缺失，其中大部分来自男性患者。蛋白染色显示所有突变 T-ALL 细胞系中 PHF6 蛋白完全缺失。PHF6 缺失与同源基因转录因子癌基因 TLX1（186770）和 TLX3（604640）异常表达引起的白血病相关。研究结果表明，PHF6 是 T-ALL 中的 X染色体连锁肿瘤抑制因子。
▼ 动物模型
Dickinson等人（2016）在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的1,751个基因敲除等位基因研究中发现，人类PHF6的小鼠同源基因敲除是纯合致死的（定义为筛选后不存在纯合子小鼠）断奶前至少 28 只幼崽）。
Ahmed 等人（2021）培育了转基因小鼠，其中 Phf6 携带与人类 BFLS 相关的 R342X 突变。R342X 小鼠以预期的孟德尔比例出生并且能够存活，但与对照组相比，它们的体型较小，体重显着下降。C57BL/6J 背景的半合子雄性小鼠在世代中越来越多地出现脑积水，并经历了高水平的围产期致死率。在混合背景下，半合子 R342X 小鼠正常存活，脑积水表型消失。R342X 小鼠具有 BFLS 患者的一些主要身体特征，但 R342X 对皮质发育仅产生轻微影响，导致海马体尺寸略有减小。在行为上，突变小鼠表现出焦虑减轻、联想学习受损和空间记忆缺陷。从机制上讲，R342X突变干扰了PHF6转录本的正常剪接，并分别由于无义介导的衰变或无义相关的选择性剪接而导致人和小鼠中PHF6蛋白的严重减少。
▼ 等位基因变异体（11个选例）：
.0001 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、ARG342TER
Lower et al.（2002）在澳大利亚一个多例BFLS（301900）病例的家庭中发现，受影响个体的PHF6基因第10号外显子发生1024C-T转变，导致蛋白质产物（R342X）截短。
Lower 等人（2004）在 Borjeson 等人（1962）报告的原始 BFLS 家族的受影响成员以及来自西澳大利亚的先前未描述的 BFLS 家族的受影响成员中鉴定出了 R342X 突变。
.0002 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、CYS99PHE
在散发性BFLS（301900）病例中，Lower et al.（2002）在PHF6基因外显子4的第296位核苷酸处发现G-to-T颠换，导致cys99-to-phe（C99F）氨基酸变化。
.0003 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、LYS234GLU
在一个患有 BFLS（301900）的家系中，Lower et al.（2002）发现，受影响的 2 个兄弟在 PHF6 基因的外显子 7 的 700 核苷酸处发生了 A 到 G 的转变，从而导致 lys234 到 glu （K234E）氨基酸变化。
.0004 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、CYS45TYR
Lower et al.(2002)在2个BFLS家系（301900）中发现PHF6基因的外显子2发生134G-A转变，导致cys45变为tyr（C45Y）氨基酸变化。其中一个家庭来自美国，有多起病例；在另一个来自荷兰的家庭中，这种突变是从头开始的。
.0005 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、HIS229ARG
Lower et al.(2002)在美国一个患有BFLS的大家族中（301900）发现PHF6基因的外显子7中存在686A-G转变，导致his229到arg（H229R）的取代。
.0006 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、MET1TYR
在一个有 2 个兄弟患有 BFLS 的英国家庭（301900）中，Lower et al.（2002）发现 PHF6 基因的第二个核苷酸发生 T 到 C 的转变，导致酪氨酸取代第一个蛋氨酸（M1Y） ）。
.0007 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、ARG257GLY
Lower et al.（2002）在澳大利亚的一个BFLS家系（301900）中发现PHF6基因第8号外显子中存在769A-G转变，导致arg257氨基酸取代为gly（R257G）。
在具有 BFLS 典型表型特征的加拿大家庭的受影响成员中，Vallee 等人（2004）发现了 R257G 突变。
.0008 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、LYS8TER
Lower et al.（2002）在一个患有 BFLS（301900）的英国家系中发现了 lys8-to-ter（K8X）突变，该突变是由 PHF6 基因外显子 22 处核苷酸 A 到 T 颠换所致。
.0009 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、IVS2AS、AG、-8
在加拿大一个具有轻度 BFLS 表型（301900）（包括轻度发育迟缓）的受影响家庭成员中，Vallee 等人（2004）在 PHF6 基因内含子 2 的 -8 位上发现了 A 到 G 的取代，从而产生了神秘的受体剪接位点。RT-PCR 分析显示了 2 个剪接产物：一个较大的转录本（包含额外的 7 bp），其中使用了新的受体剪接位点；以及一个水平增加的新剪接形式（也存在于正常个体中），其中外显子 3 被使用。跳过了。删除外显子 3 的转录本保留了开放解读码组（ORF），并且可能定位于核仁。Vallee et al.（2004）得出结论，删除外显子3的蛋白质可能保留部分功能，导致该家族的BFLS表型较温和。
.0010 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6，1-BP INS，27A
在一名有 BFLS 样症状的 14 岁女孩中（301900），Crawford 等人（2006）在 PHF6 基因的外显子 2 中鉴定了一个从头 1-bp 插入（27insA）的杂合性，预计会增加 21 个新的氨基酸并导致外显子 2 中出现过早终止密码子。该突变在亲本中均不存在。患者97%的外周血细胞中母系染色体活跃；该突变被证明是在父本染色体上出现的。作者表示，这是第一份经临床诊断患有 PHF6 突变的 BFLS 女性的报告。
.0011 博尔杰森-福斯曼-莱曼综合征
PHF6、CYS305PHE
在一名患有轻度至中度发育迟缓、多毛症、面部特征粗糙、第五指和脚趾甲发育不良以及第五指趾发育不良的女性中，Wieczorek 等人（2013）在 914 位核苷酸处发现了从头 G 到 T 的颠换。 PHF基因（914G-T），导致cys305-to-phe（C305F）取代。这种突变影响了蛋白质第二个 PHD 结构域内的保守残基，预计可能会造成损害。尽管孩子被诊断出患有Coffin-Siris综合征（CSS；135900），Wieczorek et al.（2013）指出，BFLS（301900）更具特征性的表型方面可能在儿童早期并不明显，而仅在青春期或成年后期出现。
