SET 含有蛋白质 1B 的结构域；SETD1B

SET1B
赖氨酸特异性甲基转移酶 2G；KMT2G
KIAA1076

HGNC 批准的基因符号：SETD1B

细胞遗传学定位：12q24.31 基因组坐标（GRCh38）：12:121,790,155-121,832,656（来自 NCBI）

▼ 说明

SETD1B基因编码组蛋白甲基转移酶复合物的催化SET结构域蛋白，它介导H3K4位点的甲基化，从而在基因转录的表观遗传调控中发挥作用（Lee等人总结，2007；平出等人，2018）。

▼ 克隆与表达

Kikuno 等人（1999）通过对从大小分级的成人大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 SETD1B，并将其命名为 KIAA1076。RT-PCR ELISA检测到SETD1B广泛表达，其中在卵巢和睾丸中表达最高。

Lee等（2007）通过数据库分析发现，1,923个氨基酸的SET1B蛋白与人类SET1A（SETD1A；SETD1A；611052）和酿酒酵母Set1。与 SET1A 一样，SET1B 在 C 端包含保守的 SET 和后 SET 结构域，在 N 端包含 RNA 识别结构域，但它缺少 SETD1A 的 HCF1 结合基序。

▼ 测绘

Kikuno等（1999）通过辐射杂交分析将SETD1B基因定位到染色体12。Scott（2007）根据SETD1B序列（GenBank AB028999）与基因组序列（build 36.2）的比对，将该基因定位到12q24.31。）。

▼ 基因功能

Lee等（2007）通过免疫沉淀和质谱分析表明，SET1B与约450kD的复合物缔合，该复合物包含SET1A复合物的所有5个非催化成分，包括CXXC1（609150）、RBBP5（600697）、ASH2（604782）、WDR5（609012）、WDR82（611059）。体外测定表明 SET1B 复合物是一种组蛋白甲基转移酶，可在 Lys4 处产生三甲基化组蛋白 H3。SET1A 或 SET1B C 末端的诱导表达降低了内源 SET1A 和 SET1B 蛋白的稳态水平，但没有改变 SET1 复合物非催化成分的表达。共聚焦显微镜显示 SET1A 和 SET1B 蛋白定位于一组基本上不重叠的常色核斑点。Lee等人（2007）提出，每种蛋白质都与一组独特的靶基因结合，并且这些蛋白质对染色质结构和基因表达的表观遗传控制做出非冗余的贡献。

Li等人（2016）证明，最小化的人RBBP5-ASH2L异二聚体是与所有MLL家族组蛋白甲基转移酶（MLL1, 159555；MLL1, 159555; MLL2，602113；MLL3，606833；MLL4，606834；SET1A，611052；SET1B）。他们的结构、生化和计算分析揭示了 MLL 家族蛋白的两步激活机制。Li等人（2016）的结论是，他们的发现为MLL家族甲基转移酶复杂组装和活性调节的共同主题和功能可塑性提供了前所未有的见解，并提出了大多数组蛋白甲基转移酶的通用调节机制。

Ortmann等人（2021）利用CRISPR筛选，鉴定出人类SET1B是激活缺氧诱导转录因子（HIFs；HIFs）所需的基因。见603348）。RNA测序分析表明，SET1B在缺氧条件下选择性驱动HIF靶基因的mRNA表达。然而，SET1B 参与更全面的转录调控，因为 SET1B 缺失导致 HIF 靶基因和控制基因的 mRNA 表达减少，从而导致细胞生长受损、缺氧暴露的 HeLa 或 A549 细胞的血管生成以及异种移植物中肿瘤的形成缺氧鼠模型。SET1B与HIF异二聚体相互作用，该相互作用需要HIF1-α的两个PAS结构域（HIF1A; 603348）。在缺氧条件下，SET1B 在细胞核中积累，并通过与 HIF 异二聚体相互作用被招募到染色质，以激活选定的 HIF 靶基因。在染色质上，SET1B 通过选择性诱导 H3K4 三甲基化参与 HIF 靶基因座子集的组蛋白甲基化。

▼ 分子遗传学

2 名无血缘关系的日本患者患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言迟缓（IDDSELD；619000），Hiraide et al.（2018）鉴定了SETD1B基因的从头杂合错义突变（R1842W, 611055.0001; R1859C，611055.0002）。这些突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在多个公共数据库中不存在，包括 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者属于 337 名儿童期癫痫患者的队列，他们接受了基于三重奏的全外显子组测序。除了 SETD1B 基因突变外，表型更严重的患者 2 还携带其他 4 个可能导致该疾病的基因变异。

在一名患有 IDDSELD 的日本女孩中，Den 等人（2019）在 SETD1B 基因的最后一个外显子（611055.0003）中发现了一个从头杂合移码突变，该突变被证明可以逃避无义介导的 mRNA 衰减，并预测会产生截短的蛋白质。没有进行额外的功能研究，但研究结果表明可能存在功能获得效应。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中并不存在。

Krzyzewska et al.（2019）在3名无关的IDDSELD患者中发现了SETD1B基因的杂合突变（611055.0001-611055.0002；R1301X，611055.0004）。其中两个突变是从头发生的；第三名患者的遗传模式尚不清楚。这些突变是通过全外显子组测序检测到的，部分患者是通过 GeneMatcher 程序发现的。Krzyzewska et al.（2019）利用差异分析研究患者 DNA，发现与对照相比，全基因组甲基化状态向高甲基化方向转变。与患有与甲基化变化相关的其他神经发育障碍的患者相比，这种“表观特征”是 SETD1B 突变患者所独有的。作者假设突变会导致功能丧失。

Roston等人（2021）在4名无关的IDDSELD患者中鉴定出SETD1B基因中的4种不同的从头杂合突变（参见例如611055.0005-611055.0007）。这些突变是通过外显子组或基因组测序发现的。这些变体包括 2 个无义、1 个剪接位点和 1 个错义。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Weerts 等人（2021）在 36 名神经发育障碍患者中发现了 SETD1B 基因突变。32名患者存在杂合突变，其中28名是从头发生的，1名是遗传自受影响的父母，1名是遗传自未受影响的父母；2的遗传模式未知。在杂合突变中，14 个被认为是致病性的（参见例如 611055.0008-611055.0012），10 个被认为可能是致病性的。来自3个家庭的4名患者（患者3、4、11和12）的SETD1B基因具有未知意义的双等位基因变异，这些变异遗传自未受影响的携带者父母。Weerts et al.（2021）假设双等位变体组合起来可以将 SETD1B 功能降低到所需阈值以下，从而导致表型。

▼ 等位基因变异体（12个选例）：

.0001 智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓

SETD1B、ARG1842TRP

一名 12 岁日本女孩（患者 1）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言迟缓（IDDSELD；619000），Hiraide et al.（2018）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合的c.5524C-T转换（c.5524C-T, NM_015048.1），导致arg1842到trp（R1842W）的取代C 端 SET 结构域中的保守残基。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在多个公共数据库中不存在，包括 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Krzyzewska等人（2019）在一名7岁IDDSELD男孩（患者5）的SETD1B基因中发现了一个杂合的arg188-to-trp（R1885W）突变，该突变与Hiraide等报道的突变相同等（2018）。

.0002 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B，ARG1859CYS

一名 34 岁日本男性（患者 2）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言迟缓（IDDSELD；619000），Hiraide et al.（2018）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合的c.5575C-T转换（c.5575C-T, NM_015048.1），导致arg1859到cys（R1859C）的取代C 端 SET 结构域中的保守残基。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在多个公共数据库中不存在，包括 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 和 ExAC。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者还携带其他 4 个可能导致该疾病的基因变异。

Krzyzewska等人（2019）在一名16岁IDDSELD男孩（患者2）的SETD1B基因中发现了一个从头杂合的arg1902-to-cys（R1902C）突变，该突变与之前报道的突变相同。平出等人（2018）。

.0003 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B、4-BP 删除、5466ATAG

一名患有智力发育障碍、癫痫和语言发育迟缓的日本女孩（IDDSELD；619000），Den et al.（2019）在SETD1B基因的外显子17中发现了一个从头杂合的4-bp缺失（c.5644_5647delATAG，NM_015048.1），导致移码和提前终止（Ile1882SerfsTer118）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中并不存在。发生在最后一个外显子的突变被证明可以逃避无义介导的 mRNA 衰减，并预计会产生截短的蛋白质。没有进行额外的功能研究，但研究结果表明可能存在功能获得效应。

.0004 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B、ARG1301TER

一名 13 岁男孩（患者 1）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓（IDDSELD；619000），Krzyzewska et al.（2019）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合突变，导致arg1301到ter（R1301X）的取代。作者预测了功能丧失效应。

.0005 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B、GLN978TER

一名 12 岁男孩（患者 4）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓（IDDSELD；619000），Roston et al.（2021）在SETD1B基因中鉴定出一个从头杂合的c.2932C-T转换（c.2932C-T, NM_015048.1），导致gln978-to-ter（Q978X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B、GLN1322TER

一名 19 岁女性（患者 2）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓（IDDSELD；619000），Roston et al.（2021）在SETD1B基因中鉴定出一个从头杂合的c.3964C-T转换（c.3964C-T, NM_015048.1），导致gln1322-to-ter（Q1322X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。

.0007 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B，PHE1945LEU

一名 3.5 岁男孩（患者 3），患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓（IDDSELD；619000），Roston et al.（2021）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合的c.5833T-C转换（c.5833T-C, NM_001353345.1），导致phe1945-to-leu（F1945L）取代。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B、GLU1948LYS

一名 44 岁男性（患者 33）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言迟缓（IDDSELD；619000），Weerts et al.（2021）在SETD1B基因中鉴定出一个从头杂合的c.5842G-A转换（c.5842G-A，NM_001353345），导致glu1948到lys（E1948K）的取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。具有 E1948K 突变的 SETD1B 在 HEK293 细胞中表达，与野生型相比，与 COMPASS 子单元 ASH2 的共定位较低。在该患者中鉴定出的 DNA 甲基化模式与其他具有致病性 SETD1B 突变的患者中报告的表观特征一致。

.0009 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B、ALA1901GLU

一名 22 岁男性（患者 31）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言迟缓（IDDSELD；619000），Weerts et al.（2021）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合的c.5702C-A颠换（c.5702C-A, NM_01353345），导致ala1902-to-glu（A1901E）取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。带有A1901E突变的SETD1B蛋白具有异常的热稳定性。在该患者中鉴定出的 DNA 甲基化模式与其他具有致病性 SETD1B 突变的患者中报告的表观特征一致。

.0010 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B，c.284_286delinsA

一名 7 岁女孩（患者 5）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓（IDDSELD；619000），Weerts et al.（2021）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合的c.284_286delinsA突变（c.284_286delinsA, NM_001353345），导致phe95-to-ter（F95X）取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。在该患者中鉴定出的 DNA 甲基化模式与其他具有致病性 SETD1B 突变的患者中报告的表观特征一致。

.0011 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B、27-BP INV、NT337

一名 30 岁男性（患者 7）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓（IDDSELD；619000），Weerts et al.（2021）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合的27-bp倒位（c.337_363inv，NM_001353345），导致asn113_asp121delins9缺失/插入。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。SETD1B 与 c.337_363inv 在 HEK293 细胞中的表达表明突变蛋白未能正确定位到细胞核。在该患者中鉴定出的 DNA 甲基化模式与其他具有致病性 SETD1B 突变的患者中报告的表观特征一致。

.0012 伴有癫痫发作和语言发育迟缓的智力发育障碍

SETD1B，ALA1129VAL

一名 7 岁男孩（患者 20）患有智力发育障碍，伴有癫痫发作和语言发育迟缓（IDDSELD；619000），Weerts et al.（2021）在SETD1B基因中发现了一个从头杂合的c.3386C-T转换（c.3386C-T, NM_001353345），导致ala1129到val（A1129V）的取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。在该患者中鉴定出的 DNA 甲基化模式与其他具有致病性 SETD1B 突变的患者中报告的表观特征一致。