后天发育不良; MTD
变性侏儒症
有证据表明异位性发育不良（MTD）是由染色体 12q24 上的 TRPV4 基因（605427）杂合突变引起的。
▼ 说明
变形性发育不良（MTD）的特点是四肢短小，关节受限和增大，通常伴有严重的脊柱后侧凸。放射学特征包括严重的颈椎畸形、严重的干骺端增大和长骨缩短（Genevieve et al., 2008）。
▼ 临床特征
Maroteaux 等人（1966）描述了一种软骨营养不良症，由于四肢较短，出生时可能被称为软骨发育不全（“增生型”），而在以后的生活中，由于脊柱相对较短和严重的脊柱侧弯，可能被称为 Morquio 综合征。选择该病症的名称是为了传达身体比例的变化或逆转。这些表现在出生时就已经存在，伴有广泛的干骺端骨化障碍。脊柱后凸是进行性且严重的。不同的是，以戟状骨盆和增生的股骨转子为特征。尾骨异常长，形成尾巴。股骨和肱骨的末端呈喇叭状。Michail et al.（1956）报道的两兄弟很可能患有这种情况。
Houston等人（1972）提出，“软骨生成过多”可能是这种情况的一个很好的名称，因为组织学图像的特点是气管和支气管以及骨骼生长端的软骨形成旺盛。Kaufmann（1892）和MacCallum（1915）报告的一些病例患有变性侏儒症。
Boden 等人（1987）有机会研究一名患有异位性发育不良的婴儿的骨骼，该婴儿在 7 个月时死于呼吸衰竭。主要发现是：（1）干骺端未形成正常的初级海绵体；（2）软骨交界处存在薄层骨密封，干骺端血管异常侵入，软骨内环结构停滞，周向生长持续存在。研究结果表明软骨内和软骨周生长是脱钩的，并为干骺端的哑铃形形态变化提供了解释。
Kannu 等人（2007）结合了 37 年期间收集的数据，描述了 11 名患者（6 名女性和 5 名男性）的自然病史，年龄范围从妊娠 20 周到 70 岁。该研究包括一对父女和一对同胞。作者指出，需要在婴儿期仔细监测继发于喉气管功能障碍的上呼吸道阻塞等并发症，因为这是一个可以预防的死亡原因。患者胸椎脊柱后凸的进展往往是无情的，并且对手术治疗有抵抗力。其他发病原因包括颈椎不稳定、听力损失和退行性关节畸形导致的功能障碍。所有幸存病例的智力结果均正常，最终成年身高在 107 至 135 厘米之间。
Genevieve et al.（2008）报告了40多年来收集的19例新的变位患者（5例致死或终止妊娠，14例存活患者）的临床和放射学特征。他们描述了新的放射学特征，包括舌骨和环状软骨的早熟钙化、不规则和方形的跟骨、第一颈椎前部的严重发育不全以及椎体和骨骺中不稳定的微钙化区域。
Krakow et al.（2009）描述了2例异位性发育不良患者。两人在新生儿时期就被发现额头高、鼻梁平坦。两人都有先天性脊柱侧凸、挛缩和关节突出。一名患者出现呼吸困难。X 线检查结果显示 1 例患者齿状突发育不全，1 例锁骨假关节，双侧肋骨前张，双侧扁椎，双侧椎体致密，无椎弓根覆盖的证据，1 例髂骨翼张开，2 例戟骨盆，不规则1 个股骨近端生长板，两个都是哑铃形股骨/肱骨，两个都是指骨锥骨骺。Krakow et al.（2009）指出与Kozlowski型脊椎干骺端发育不良（SMDK；184252）。
Dai 等人（2010）对 20 名诊断为 SMDK 的患者和 22 名诊断为非致死性异位性发育不良的患者进行了详细的放射学检查，指出虽然两种疾病共有一些放射学体征，但哑铃形股骨的存在或不存在可确定区别分别在 MTD 和 SMDK 之间。意想不到的发现包括这样的事实：尽管狭窄的胸部、突出的关节和尾骨尾被认为是 MTD 的临床特征，但在 MTD 中始终只发现突出的关节，并且这些特征在 SMDK 中也偶尔发现。身体比例随年龄的变化（MTD 的另一个标志）并不重要。一些青春期后 MTD 患者表现出四肢短，而不是躯干短。婴儿期后的 MTD 患者的椎弓根与 SMDK 患者的椎弓根无法区分。一小部分 SMDK 患者表现出轻度短指或轻度骨骺发育不良/过早退行性关节病，但根据骨骼变化的总体模式，这些病例被归类为 SMDK。Dai et al.（2010）的结论是，要准确描绘这些疾病的总表型谱，需要进一步积累在标准年龄拍摄的射线照片的病例。
Camacho 等人（2010）对 2 名致死性异位性发育不良患者的骨进行了组织学研究。软骨异常厚，伴有结节状增生，骨干短，骨形成异常，表明软骨内骨化受到破坏。还有证据表明软骨发生异常和间充质祖细胞分化异常以及缺乏正常的软骨细胞柱。Camacho et al.（2010）提出，其发病机制可能是由于软骨细胞中钙含量增加所致。
Unger等人（2011）报告了4名患者，其中包括一对同卵双胞胎，患有与胎儿运动不能相关的严重致死性异位性发育不良。4例中3例产前超声检查发现有运动缺失、严重挛缩、异位性发育不良等特征，终止妊娠。第四名患者出生时出现多发性关节挛缩和肢体运动缺失，与胎儿运动不能一致。这些患者的重度异位发育不良的特征包括长骨短、软骨关节扩张、胸廓狭窄、椎体平坦和骶尾部。第四名患者的新生儿神经系统检查正常，但运动受限，但 3 个月大时的肌电图显示下肢缺乏自主活动。上肢有一些残余活动，并且有慢性轴突去神经过程的迹象。这些结果被认为表明存在神经性疾病。这名婴儿在 4 个月大时死于呼吸道并发症。
Weinstein 等人（2016）发现一名 22 个月大的儿童，其诊断符合非致死性异位性发育不良，因 TRPV4 基因突变而具有体细胞嵌合体。出生时就发现骨骼发育不良，新生儿X光片显示齿状突发育不全、颈椎前部变圆、长骨缩短且呈杵状外观、髋臼顶扁平。5 个月大时的 MRI 显示明显的右旋侧凸和腰骶椎后凸。22 个月大时体检发现，孩子中面部发育不全，额部隆起，膝盖突出。脊柱X光片显示椎体扁平、前圆，脊柱侧凸。其他影像学检查结果包括上肢和下肢长骨的干骺端显着增宽、股骨近端呈戟状、宽髂骨、髋臼顶发育不良、骨骺扁平且发育不全以及指骨短而增宽。
▼ 遗传
Beck等（1983）根据个人观察和文献综述，提出了3种异位性发育不良的类型：（1）非致死性常染色体隐性遗传型；（2）非致死性显性型；（3）非致死性常染色体隐性遗传型。(3) 致死形式，在出生前或出生后不久死亡，并且可能具有常染色体隐性遗传。他们举例说明了 I 型兄弟姐妹、II 型父亲和女儿以及可能是 III 型死产胎儿的病例。值得注意的是最后一个案例中父亲的年龄（45岁）。
Genevieve 等人（2005 年）报告了 Maroteaux 等人（1966 年）报告的一个零星原始病例的临床和放射学结果，随访时间为 15 天至 30 岁。出生时，长骨哑铃形、严重颈椎侧弯和严重脊柱侧凸的放射学表现与非致死性常染色体隐性遗传变性侏儒症一致。然而，随着时间的推移，骨骼异常发生了显着的改变，长骨尺寸有所改善，颈椎也显着改善，导致 15 岁时椎体几乎正常，这与常染色体显性变性的描述相对应。侏儒症。Genevieve 等人（2005）提出，区分 3 种不同类型的疾病，尤其是在孤立的病例中，是值得怀疑的。
Kannu等人（2007）提出，临床和放射学检查结果显示，所谓的轻度、经典和致死性异位性发育不良之间有相当大的重叠，并且不能可靠地分开。此外，父亲/女儿和兄弟/姐妹病例的放射学和临床结果相同，表明单一遗传模式。在报告的家族中，受影响与未受影响的比例（接近1:20）不支持常染色体隐性遗传模式。因此，他们提出，变性发育不良代表单基因显性病症，并且可变的亚型可以通过可变表达和由于性腺嵌合导致的同胞复发来解释。
Genevieve et al.（2008）通过观察来自一个有两个不同父亲的不相关的中国家庭的同父异母同胞的复发情况，支持了性腺嵌合的假说。
▼ 分子遗传学
Krakow et al.（2009）在2例散发的异位性发育不良病例中鉴定出TRPV4基因（605427.0006-605427.0007）中新生错义突变的杂合性。
Dai等（2010）分析了22名MTD先证者和20名SMDK先证者的TRPV4基因，除1名MTD先证者外，均鉴定出TRPV4杂合突变。在MTD患者中，9名患者发现复发性P799L突变（605427.0007），另外4名患者在pro799（605427.0013-605427.0015）处有3种不同的替换，作者将其指定为异位性发育不良的“热密码子”。其余8例MTD患者包括7例新错义突变和1例密码子3-bp缺失（F471del; 605427.0016），Dai et al.（2010）指出这是TRPV4基因中除错义突变之外的第一个突变。
Camacho等人（2010）报道了10例不同严重程度的异位性发育不良患者，他们都携带TRPV4基因杂合突变（参见例如605427.0006-605427.0007、605427.0023-605427.0024）。研究结果证实，异位性发育不良是一种显性疾病。5 名患者患有致死性疾病，并在新生儿期或婴儿期死亡，而 5 名患者患有非致死性疾病，分为轻度、中重度或重度。疾病的严重程度与受影响的突变类型或结构域之间没有明确的关系，但 Camacho 等人（2010）认为突变通道的组成性激活程度可能与疾病的严重程度相关。
Unger等人（2011）在4名患有与胎儿运动不能相关的严重致死性异位性发育不良的患者中，在TRPV4基因中发现了3种不同的杂合从头错义突变（605427.0027-605427.0029）。Unger et al.（2011）指出，骨骼发育不良通常不会引起多发性关节弯曲，如这些患者中所见，并且由于 1 的电生理学研究表明存在神经病变过程，这些 TRPV4 突变可能会导致严重的骨骼发育不良和神经系统疾病的结合。导致胎儿运动不能的表型。
在26名被诊断患有各种骨骼发育不良的患者队列中，其中15名患有MTD，9名患有SMDK，2名患有短骨症（BCYM3；113500），Andreucci 等人（2011）对 TRPV4 基因进行了测序，并在 15 名 MTD 患者中的 14 名中鉴定了错义突变的杂合性（参见例如 605427.0003、605427.0007 和 605427.0014）。Kannu等人（2007）先前报道了7名MTD患者，其中包括一对父女（患者2和3），其中父亲最初是由Beck等人（1983）描述的。Andreucci et al.（2011）指出，在一个有受影响母亲和2个儿子（患者5、6和7）的家庭中，其中一个儿子的放射学特征更符合MTD，而另一个儿子的放射学特征更符合SMDK ，从而说明了该骨骼发育不良谱系中家族内变异的程度。4例TRPV4未检测到突变的患者均表现出各自临床诊断的非典型特征。
Weinstein et al.（2016）在一名非致死性 MTD 患者中检测到了 leu618-to-pro（L618P；605427.0035）TRPV4突变。桑格测序显示 TRPV4 的所有编码外显子以及与表型一致的其他基因的突变均为阴性。随后的外显子组测序在 71 个读数中的 16 个读数中检测到 c.1853T-C 转变，与体细胞嵌合一致。父母的外显子组突变呈阴性。Camacho 等人（2010）之前已在一名致命性 MTD 患者中以杂合性检测到了该突变。Weinstein等人（2016）将他们的患者与Camacho等人（2010）的患者的突变等位基因水平进行比较，发现血细胞中15%的等位基因含有突变，这意味着大约30%的细胞预计该患者的 L618P 等位基因是杂合的。然而，由于没有样本，无法直接评估目标组织（软骨）中的镶嵌水平。Weinstein et al.（2016）指出，高通量测序对于镶嵌现象的检测比桑格序列分析具有更高的灵敏度。
▼ 历史
Hall和Elcioglu（2004）试图对8例散发性致死性变性发育不良病例的放射学检查结果进行分类。
