白血病，慢性淋巴细胞，易感性，3

CLLS3

细胞遗传学定位：9q34.1 基因组坐标（GRCh38）：9:127,500,001-133,100,000

有关慢性淋巴细胞白血病（CLL）的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 151400。

▼ 临床特征

Lynch 等人（2002）描述了一个家庭，其中父亲和他的 4 个孩子都患有 CLL。所有孩子都是男性，其中两个是同卵双胞胎。父亲在 77 岁时被诊断出患有 CLL，同卵双胞胎在 56 岁和 54 岁时被诊断出患有 CLL，其他兄弟在 47 岁和 39 岁时被诊断出患有 CLL。

▼ 测绘

Raval 等人（2007）对 Lynch 等人（2002）研究的家庭进行了跟踪调查，并确定了其他受影响和未受影响的家庭成员。全基因组连锁分析确定了染色体 9 上标记 D9S175 和 D9S1776 之间的区域，非参数连锁得分为 0.96。高分辨率基因分型在所有可获得样本的受影响家庭成员中发现了 707 kb 的常见单倍型。推测单倍型片段包括DAPK1（600831）等3个已知基因和11个预测基因。基于表明CLL中DAPK1表达频繁缺失的表观遗传学数据，Raval等人（2007）推测DAPK1可能是该家族中突变的易感基因。

▼ 分子遗传学

在受影响的家庭成员的 CLL 等位基因中，Raval 等人（2007）在染色体 9q34 上的 DAPK1 基因启动子上游鉴定了 A 到 G 的转变 -6531，而在 383 个对照样本中未发现该转变。对另外 263 例 CLL 病例进行筛查，发现 1 例 CLL 病例具有 -6531A-G 单核苷酸多态性（SNP）。使用荧光素酶报告基因构建体、半定量 PCR 和小干扰 RNA（siRNA）转染的实验表明，HOXB7 下调了 DAPK1 的表达，并表明 -6531A-G SNP 增加了 HOXB7 结合的亲和力，从而对 DAPK1 产生更强的抑制。 CLL 等位基因。对受影响和未受影响的家庭成员的外周血单核细胞 DNA 的 2 个启动子区域进行亚硫酸氢盐测序表明，受影响的家庭成员中的两个区域均高度甲基化。Raval et al.（2007）得出结论，DAPK1 表达的缺失或减少是 CLL 和大多数散发性 CLL 的遗传易感性的基础。