巨轴突神经病 1，常染色体隐性遗传; GAN1
GAN
有证据表明巨轴突神经病-1（GAN1）是由 gigaxonin 基因（GAN;）的纯合或复合杂合突变引起；605379）在染色体 16q23 上。
▼ 说明
巨大轴突神经病是一种儿童期慢性多发性神经病，影响周围和中枢神经系统，并伴有典型的卷曲头发和独特的腿部姿势（参见 Berg 等人的插图，1972 年；伊吉苏等人，1975；卡彭特等人，1974）。神经活检中轴突缺失和充满神经丝的巨大轴突肿胀是这种神经退行性疾病的病理标志（Tazir et al., 2009）。
巨大轴突神经病的遗传异质性
另见GAN2（610100），由染色体1q23上的DCAF8基因（615820）突变引起。
▼ 临床特征
Carpenter等人（1974）强调了头发的异常，与他父母的头发不同，头发卷曲且苍白，引人注目。化学分析表明二硫键减少，硫醇基团增加。与父母不同的卷发，患有周围神经病变，似乎暗示了这一诊断，这可以通过腓肠神经活检的具体变化来证实：轴突大大增大，充满了神经丝。Dooley等人（1981）描述了一名被跟踪了12年的17岁女孩。Tandan 等人（1987）描述了一名 9 岁女孩，她有着浓密、卷曲的头发和长而卷曲的睫毛。Treiber-Held 等人（1994）在一名 4 岁女孩的临床和腓肠神经活检中发现典型的 GAN，发现头发在扫描电子显微镜下显示出纵向凹槽。其他 2 名患者也描述了这一发现。Treiber-Held 等人（1994）展示了他们的患者的照片，并与 Berg 等人（1972）和 Carpenter 等人（1974）首次报道的患者进行比较。他们评论说，面部外观和头部形状非常相似，前额突出。
Ben Hamida 等人（1990）在突尼斯近交系中描述了一种不伴有毛发异常的巨大轴突神经病。受影响的个体表现出缓慢的进展和不寻常的临床表现，其中感觉运动神经病与包括运动神经元综合征在内的多系统变性有关。4 个同胞中的 3 名男性和 3 名女性受到影响。患者为 53 岁男性，表现为进行性婴儿期起病、4 肢远端肌萎缩、反射快、弥漫性肌束颤动、延髓征和双下肢深部感觉丧失。肌肉活检显示典型的肥厚性神经病。4例患者存在充满神经丝的巨大轴突，传导速度正常。最小的患者是一名4岁女孩（摘要称是男孩），有轻度神经功能缺损，神经活检仅显示少数无髓鞘轴突，充满神经丝。
Zemmouri等（2000）报道了一个阿尔及利亚大的近亲家庭，其中有4名患者患有缓慢进行性巨大轴突神经病。发病年龄为6至10岁。先证者患有腓骨肌萎缩症2型（CMT2；118210）样表型，伴有足畸形、下肢远端肌萎缩、反射消失和远端感觉丧失。先证者在发病10年后出现中枢神经系统受累，伴有轻度小脑构音障碍和眼球震颤；最年长的患者在发病16年后出现痉挛性截瘫。MRI 显示 2 名老年患者小脑萎缩。神经活检显示中度轴突缺失，几个巨大的轴突充满神经丝。发现与染色体 16q 存在连锁。在Zemmouri等人（2000）报道的受影响的家庭成员中，Bomont等人（2000）发现了GAN基因的纯合突变（605379.0006）。
Nalini et al.（2008）报道了2名印度同胞，由近亲父母所生，具有常染色体隐性遗传GAN的典型特征。腓肠神经活检显示，两人均患有进行性严重的运动和感觉神经病、小脑功能障碍、浓密的卷发以及充满神经丝的轴突肿胀。皮肤活检还显示出特征性的巨大轴突。一名患者存在精神运动发育迟缓和智力低下。两名患者都是 GAN 基因截短突变的纯合子。
Tazir等人（2009）报道了来自5个阿尔及利亚近亲家庭的常染色体隐性遗传GAN患者。平均发病年龄为5岁（范围2～7岁）。其中四个家系具有相同的纯合GAN突变（R477X；605379.0008）。然而，表型是可变的。来自两个携带此突变的家庭的患者具有典型的表型，包括卷曲的红发、小脑性共济失调以及周围运动和感觉神经病变。精神发育迟滞是可变的。另一个家庭的一名患者头发卷曲，痉挛性截瘫伴巴宾斯基征，面部瘫痪，智力低下，有轻微的神经病和小脑性共济失调的临床症状。第四个家庭的病人患有先天性神经病，伴有智力低下，病情进展迅速而严重，但没有头发异常。第五家庭的一名患者，具有不同的突变（E169K；605379.0009）3岁时开始出现面部和四肢远端和近端无力。他还患有身材矮小、足部和手部畸形、脊柱侧弯和感觉障碍。没有观察到智力低下、痉挛和头发卷曲。Tazir et al.（2009）注意到巨大轴突神经病的临床变异性，即使在具有相同突变的患者中也是如此。
Buysse et al.（2010）报道了一个非近亲结婚的男孩患有 GAN。在生命第一年的后半段，人们注意到运动发育迟缓。他在 24 个月大时开始走路，但步态笨拙且不稳定，并伴有反射消失。他的头很大，头发卷曲。肌电图显示动作电位振幅较低，但神经传导速度正常。3岁时，脑部MRI显示侧脑室相对较大，并且他表现出轻度认知迟缓，总智商为71。6岁时进行的骨骼肌和皮肤活检显示，在一些异常大的有髓轴突和中间轴突中存在密集的轴突内神经丝堆积。一些真皮成纤维细胞中的细丝积累。Array CGH 鉴定出遗传自母亲的 GAN 基因存在基因内缺失以及 GAN 基因点突变（E486K；605379.0001）继承自父亲。Buysse等人（2010）指出，该缺失是使用高分辨率阵列CGH发现的，并且该患者最初被错误地认为是点突变纯合子。研究结果说明了使用阵列 CGH 进行正确的分子表征以及揭示作为隐性等位基因的缺失。
▼ 遗传
巨大轴突神经病是一种常染色体隐性遗传疾病。Ouvrier et al.（1974）、Igisu et al.（1975）和Gambarelli et al.（1977）注意到了父母的血亲关系。Takebe 等人（1979）和 Jones 等人（1979）描述了受影响的同胞。Donaghy等人（1988）描述了一名受影响的伊朗男孩，他的父母是近亲。作者表示，这是第 19 起报告病例，包括他们在内的 6 名患者都是近亲结婚造成的。
▼ 测绘
Flanigan 等人（1998）在 5 个患有巨大轴突神经病的近亲家族中进行了全基因组搜索，寻找纯合性区域。他们在 16q24 上发现了所有 5 个家族共有的 5.3 cM 纯合性区域。对于连锁最紧密的标记 D16S3098，在 theta = 0.00 处建立了与该基因座的连锁，其 lod 分数为 4.18。
Ben Hamida等人（1997）通过纯合性作图证明，GAN1位点位于3个不相关的突尼斯科的D16S3073和D16S505之间的16q24.1上。Ben Hamida 等人（1990）报道了其中一个家庭。在 theta = 0.0 时，连锁单倍型和疾病基因座之间的两点 Lod 评分计算为 14.2。患者的病程都很缓慢。对卷发或卷发的观察结果并不一致。突尼斯和非突尼斯患者的病程差异表明可能存在遗传异质性；因此，Ben Hamida 等人（1997）将突尼斯病例中确定的基因座中的连锁称为 GAN1。
Cavalier 等人（2000）通过分析 12 个不相关的受影响家族，将 GAN1 基因座细化至小于 590 kb 的区域，其中 3 个家族已由 Ben Hamida 等人（1997）报道。两个突尼斯家庭拥有共同的单倍型，这表明存在创始人效应。
▼ 发病机制
GAN 周围神经的组织病理学以及其他组织的变化表明，潜在的缺陷是广泛的中间丝（IF）组织之一，其中神经丝主要受到影响（Flanigan et al., 1998）。神经纤维因巨大的轴突肿胀而扭曲，轴突肿胀充满密集的神经丝束（神经元中的主要中间丝），并隔离其他轴浆细胞器。除了神经中的神经丝紊乱外，IF 蛋白家族其他成员的紊乱也出现在其他组织中。其中包括波形蛋白（VIM；193060）在内皮细胞、雪旺细胞和培养的皮肤成纤维细胞中，以及神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP；137780）在星形胶质细胞中（Prineas et al., 1976; 佩纳，1982；Bousquet 等人，1996）。角蛋白中间丝似乎也发生了改变，因为大多数患者呈现出特征性的卷曲或卷曲的毛发（Treiber-Held et al., 1994）。
Bomont和Koenig（2003）表明，巨大轴突神经病患者的原代成纤维细胞中的波形蛋白聚集在汇合和低血清条件下的长时间培养中表现出很大的变化。虽然微丝和微管网络都没有受到波形蛋白不稳定的干扰，但聚集体非常接近微管组织中心。微管解聚诱导 GAN 成纤维细胞中波形蛋白总聚集。Bomont and Koenig（2003）提出Gigaxonin可能在细胞质中间丝和微管网络之间的串扰中发挥重要作用。
▼ 分子遗传学
Bomont等人（2000）在患有巨大轴突神经病的患者中鉴定出GAN基因中的移码、无义和错义突变（参见例如605379.0001-605379.0003；605379.0006-605379.0007）。Ben Hamida et al.（1990）、Ben Hamida et al.（1997）、Cavalier et al.（2000）和Zemmouri et al.（2000）报道了其中一些家族。
▼ 动物模型
Duncan 等人（1981）描述了德国牧羊犬中可能存在的同源疾病。异常紧致的卷发可能是人类疾病的一个特征。犬科动物疾病是常染色体隐性遗传。
