磷酸多醇甘露糖基转移酶 2，调节子单元; DPM2
多醇磷酸甘露糖基转移酶 2
多醇-磷酸甘露糖合成酶 2
HGNC 批准的基因符号：DPM2
细胞遗传学定位：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:127,935,099-127,937,854（来自 NCBI）
▼ 说明
DPM2 基因编码多醇磷酸甘露糖基转移酶-2，这是异三聚多醇磷酸甘露糖合酶复合物的调节子单元（Barone 等人总结，2012）。多醇磷酸甘露糖（Dol-P-Man）作为发生在内质网（ER）管腔侧甘露糖基化反应的供体。Dol-P-Man 是通过 Dol-P-Man 合酶（EC 2.4.1.83）在 ER 胞质侧由 GDP-甘露糖和多甘醇磷酸合成的（Maeda et al., 1998）。
▼ 克隆与表达
Thy1（188230）阴性互补E类淋巴瘤突变细胞和中国仓鼠卵巢（CHO）Lec15突变细胞Dol-P-Man合成存在缺陷。因此，它们不合成糖基磷脂酰肌醇（GPI），其生物合成依赖于Dol-P-Man，导致GPI锚定蛋白（如Thy1）的表面表达缺陷。人Dol-P-Man合酶-1（DPM1; 603503）基因负责E类细胞的缺陷，但它不能补充Lec15细胞中Dol-P-Man合成的缺陷，表明DPM1不足以合成Dol-P-Man。Maeda 等人（1998）使用表达克隆分离了大鼠 cDNA，恢复了 Lec15 细胞中 GPI 锚的合成。这些 cDNA 对应于作者指定为 Dpm2 的基因。通过在 EST 数据库中搜索大鼠 Dpm2 的同源物，他们鉴定出了编码人和小鼠 DPM2 的 cDNA。推导的 84 个氨基酸的人类蛋白与大鼠 Dpm2 具有 88% 的序列同一性。DPM2 是一种疏水蛋白，包含 2 个预测的跨膜结构域和 C 末端附近的推定 ER 定位信号。细胞分级分离和免疫荧光研究表明 DPM2 在内质网膜中表达。
▼ 基因功能
Maeda et al.（1998）发现DPM2在体内与DPM1结合并且是DPM1的ER定位和稳定表达所必需的。DPM1 内质网定位的缺乏与 Lec15 细胞中 DPM1 表达的降低相一致，表明 DPM2 依赖性的 DPM1 内质网定位对其稳定性很重要。DPM2 还增强磷酸多萜酚与 DPM1 的结合。Maeda et al.（1998）得出结论，哺乳动物细胞中Dol-P-Man的生物合成受DPM2调控。
Maeda等人（2000）纯化了人Dol-P-Man合酶，并证明该酶是具有3个子单元DPM1、DPM2和DPM3的蛋白质复合物（605951）。他们得出的结论是，DPM2 与 DPM3 的 N 端结构域相关，并且这种相互作用可以稳定 DPM3；DPM3 反过来又稳定 DPM1。Maeda等人（2000）使用DPM2缺陷细胞证明DPM2对于Dol-P-Man合酶活性不是必需的；然而，DPM2 的存在显着增加了比酶活性。
▼ 分子遗传学
来自2个无血缘关系的西西里家庭的3名患者患有Iu型先天性糖基化障碍（CDG1U；Barone et al.（2012）鉴定了DPM2基因的纯合或复合杂合突变（603564.0001和603564.0002）。患者成纤维细胞中的 DPM 合酶活性严重降低。这些患者具有严重的神经表型，缺乏精神运动发育，并在生命的最初几年死亡。
Radenkovic等人（2021）在一名患有CDG1U的23岁男性中发现了DPM2基因的复合杂合突变（603564.0003和603564.0004）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。每个父母都是其中一种突变的携带者。与对照相比，患者成纤维细胞的 DPM2 蛋白表达降低，DPM1 表达也降低，这依赖于正常的 DPM2 和 DPM3 表达。Radenkovic et al.（2021）也发现ICAM1（147840）蛋白表达显着下降，这表明N联糖基化异常。LAMP2（309060）表达也降低，这与糖基化异常一致。患者成纤维细胞的糖组学分析与 CDG I 型谱一致。
▼ 动物模型
Dickinson等人（2016）在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的1,751个基因敲除等位基因的研究中发现，人类DPM2的小鼠同源基因的敲除是纯合致死的（定义为筛选后不存在纯合子小鼠）断奶前至少 28 只幼崽）。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 Iu 型先天性糖基化障碍
DPM2、TYR23CYS
兄弟2人，父母为西西里近亲所生，患有先天性Iu型糖基化障碍（CDG1U；Barone et al.（2012）在DPM2基因的外显子1中发现了一个纯合的68A-G转变，导致编码跨膜结构域的高度保守残基处的tyr23-to-cys（Y23C）取代。615042）。在 1,600 多个对照外显子组中未发现该突变。一名同样来自西西里岛的无关患者患有类似的疾病，其 Y23C 为复合杂合子且 DPM2 基因内含子 1（c.4-1G-C；c.4-1G-C；603564.0002），导致外显子2的跳跃。兄弟俩最初由Messina等人（2009）报道。
.0002 Iu 型先天性糖基化障碍
DPM2、IVS1AS、GC、-1
讨论西西里先天性Iu型糖基化障碍（CDG1U）患者复合杂合状态下发现的DPM2基因剪接位点突变（c.4-1G-C）；615042），Barone 等人（2012），参见 603564.0001。
.0003 Iu 型先天性糖基化障碍
DPM2、ARG47TER
一名 23 岁男性，患有先天性 Iu 型糖基化障碍（CDG1U；615042），Radenkovic 等人（2021）鉴定了 DPM2 基因中的复合杂合突变，c.139C-T 转变导致 arg47 到 ter（R47X）取代，c.173G-A 转变导致 gly58 -转asp（G58D; 603564.0004）替代。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被证实为突变携带者。现有的 SNP 数据库中均未报告这两种突变。与对照组相比，患者成纤维细胞的 DPM2 蛋白表达减少。
.0004 Iu 型先天性糖基化障碍
DPM2、GLY58ASP
讨论 DPM2 基因中的 c.173G-A 转变，导致 gly58 至 asp（G58D）取代，该取代在 Iu 型先天性糖基化障碍（CDG1U）患者中以复合杂合状态发现；Radenkovic 等人（2021），见 615042），参见 603564.0003。
