溶质载体家族25，成员46; SLC25A46
HGNC 批准基因符号：SLC25A46
细胞遗传学定位：5q22.1 基因组坐标（GRCh38）：5:110,738,145-110,765,157（来自 NCBI）
▼ 说明
SLC25A46属于线粒体载体蛋白SLC25家族（Haitina et al., 2006）。
▼ 克隆与表达
Haitina等人（2006）通过搜索SLC25家族成员的数据库，鉴定出了SLC25A46。推导的蛋白质含有347个氨基酸。定量实时PCR检测到所有检查的大鼠组织中都有可变表达，其中后脑、脊髓和包含胼胝体、穹窿、视交叉、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥和小脑的大脑冠状切片中表达水平最高。
Abrams 等人（2015）确定推导的 418 个氨基酸的 SLC25A46 蛋白与日本裂殖酵母中的 Ugo1 是相互匹配的。Ugo1 是线粒体外膜中携带的修饰线粒体溶质，充当线粒体融合因子。然而，SLC25A46 未能补充酿酒酵母中的 ugo1 缺失。Abrams et al.（2015）在 COS-7 和 HEK293 细胞的研究中发现 SLC25A46 是一种完整的线粒体外膜蛋白。
Terzenidou et al.（2017）报道，推导的 418 个氨基酸的 Slc25a46 蛋白具有大约 100 个残基的 N 端结构域，随后是 3 个串联重复，每个重复大约有 100 个残基。每个重复序列包含 2 个由大环分隔的跨膜结构域，以及一个标志性的 Px（D/E）xx（R/K）基序。缪与人SLC25A46有89%的氨基酸同一性。荧光标记的 Slc25a46 定位于分离的小鼠小脑线粒体的外膜。
▼ 基因结构
Haitina et al.（2006）确定SLC25A46基因含有8个外显子。
▼ 测绘
Haitina等人（2006）通过基因组序列分析，将SLC25A46基因定位到染色体5。
Hartz（2017）根据SLC25A46序列（GenBank BC017169）与基因组序列（GRCh38）的比对，将SLC25A46基因定位到染色体5q22.1。
Haitina et al.（2006）将小鼠Slc25a46基因定位到染色体8。
▼ 基因功能
Abrams et al.（2015）在HeLa细胞中发现SLC25A46的过度表达会导致线粒体断裂；SLC25A46 的敲除导致丝状线粒体过多和线粒体过度融合，这可能是由于裂变减少所致。SLC25A46 的缺失与总 ATP 浓度、线粒体 DNA 含量或膜电位的变化无关。SLC25A46与mitofilin形成复合物（IMMT；600378）。
Janer等（2016）证明SLC25A46与OPA1（605290）、MFN2（608507）以及线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）复合体的成分相互作用，在嵴维持中发挥作用。SLC25A46 还与参与脂质转移至线粒体的 ER 膜蛋白复合物的成分相互作用，这也是嵴生长和维持所必需的。
▼ 分子遗传学
VIB 型遗传性运动和感觉神经病
3个家族的受影响成员患有VIB型遗传性运动和感觉神经病（HMSN6B；Abrams et al.（2015）鉴定出SLC25A46基因的纯合或复合杂合突变（610826.0001-610826.0003；610826.0001-610826.0003；610826.0006）。这些突变是通过全外显子组测序或直接桑格测序发现的。没有进行变体的功能研究。与对照组相比，1 名患者的成纤维细胞显示出丝状过多且相互连接的线粒体网络，以及耗氧率降低和代谢中的糖酵解转变。这些发现与线粒体裂变减少一致。
Charlesworth等人（2016）在巴基斯坦近亲出生的2个携带HMSN6B的兄弟中发现了SLC25A46基因（L138R；L138R；610826.0009）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
Hammer et al.（2017）在来自北非3个近亲血缘家庭的4名HMSN6B患者中发现了SLC25A46基因的纯合突变：之前在突尼斯（G家族）和阿尔及利亚（AAR-322家族）家族中发现的R340C突变（610826.0006） ，以及另一个阿尔及利亚家族（AAR-404家族）的W160S突变（610826.0016）。作者指出，所有 3 名报道的携带 R340C 突变的患者均具有一致的表型，包括儿童期发病、视神经萎缩、步态和言语困难以及下肢消瘦，而携带 W160S 突变的患者发病年龄较晚，并且患有眼球震颤和眼跳追踪，但没有视神经萎缩。
Abrams 等人（2018）在一名患有 HMSN6B 表型谱轻度端的 6 岁男孩中发现了 SLC25A46 基因（R257Q）的纯合错义突变。通过全外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。据了解，父母不是近亲，但祖父和祖父都来自土耳其的同一个村庄。对 R257Q 变体与其他几种与更严重表型相关的变体进行比较的功能研究表明，R257Q 不会使蛋白质不稳定，而其他变体会导致蛋白质不稳定并降低蛋白质水平。R257Q 破坏含有 MIC60（600378）的 SLC25A46 复合物的组装或降低其稳定性，这对于嵴重塑非常重要。
Raju等人（2021）在一名患有HMSN6B的8岁男孩中鉴定出SLC25A46基因（610826.0006）中反复出现的R340C突变的纯合性。他的母亲和其他未受影响的家庭成员都是该变异的杂合子。
脑桥小脑发育不全，1E 型
一名女孩，出生于无亲属关系的美国父母（美国家庭），患有脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；Abrams et al.（2015）鉴定出SLC25A46基因中的复合杂合突变：移码突变（610826.0004）和错义突变（P333L；610826.0005）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究。患者出生时出现严重肌张力低下、挛缩、面部畸形、视神经发育不全和呼吸功能不全。脑成像显示进行性脑桥小脑萎缩。她在出生 15 周时就去世了。
Wan等人（2016）在来自2个具有PCH1E的无关近亲家族的4名同胞中，在SLC25A46基因中鉴定出2种不同的纯合性功能丧失突变（610826.0007和610826.0008）。虽然其中1个突变为错义突变（L341P；610826.0007），体外研究表明，它导致蛋白质含量显着减少，表明临床严重程度与突变蛋白的相对稳定性呈负相关。
Janer等人（2016）在一名法裔加拿大近亲出生的患有婴儿致死性PCH1E的女孩身上发现了SLC25A46基因的纯合错义突变（T142I；610826.0010）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在患者成纤维细胞中几乎检测不到突变蛋白，显示线粒体过度融合、内质网形态改变、细胞呼吸受损和细胞过早衰老。
在 3 名荷兰父母无亲缘关系的婴儿同胞中，Barth（1993）最初报道了 PCH1E，van Dijk 等（2017）在 SLC25A46 基因（610826.0011 和 610826.0012）中发现了复合杂合功能丧失突变。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 SLC25A46 蛋白，并且有证据表明线粒体膜电位降低，表明线粒体动力学受到干扰。
Braunisch et al.（2018）在来自2个不相关家庭的4名PCH1E婴儿中发现了SLC25A46基因的纯合或复合杂合突变（610826.0013-610286.0015）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。然而，尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会导致功能丧失。
▼ 基因型/表型相关性
Wan et al.（2016）提出，突变型SLC25A46蛋白越稳定且丰富，临床表现越轻。SLC25A46 突变导致突变蛋白水平大大降低，导致 PCH1E；参见 610826.0004-610826.0005 和 Abrams 等人（2015）；610826.0007和610826.0008以及Wan等人（2016）；和 610826.0010 和 Janer 等人（2016）。G249D突变蛋白（610826.0002）的丰度与野生型蛋白相当，与最不严重的症状相关。
▼ 动物模型
Abrams 等人（2015）在斑马鱼中发现 slc25a46 在视网膜神经节细胞中表达，并在视神经轴突和内丛状层树突中表达相应的神经元投射。该基因的吗啡啉敲除导致到达顶盖的视网膜神经节细胞轴突减少，并且这些树突受损。吗啡啉敲除具有卷曲的尾巴形态和游泳受损，表明神经回路功能障碍，并且脊髓运动神经元由于神经元过程的退化而缩短了轴突束。与野生型相比，退化运动神经元中的线粒体表现出不完全分裂、异常聚集和异常细胞定位。
Wan等人（2016）发现，斑马鱼胚胎中slc25a46基因的吗啡啉敲低会导致中脑和后脑发育不良以及脊髓运动神经元丧失的剂量依赖性表型。与对照组相比，突变动物的分离神经元显示出细长且不动的线粒体，表明裂变/融合动力学受损。
Terzenidou等人（2017）在小鼠N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中鉴定出一种常染色体隐性遗传神经表型，命名为“共济失调”（atc），其特征为进行性共济失调、运动不稳定、强直。阵挛性癫痫发作、悬尾时四肢紧握、肌肉力量下降、淋巴系统异常和生长迟缓，并在 3 个月大时过早死亡。通过连锁分析、精细作图和测序，Terzenidou et al.（2017）将 atc 突变鉴定为 Slc25a46 基因中的 CT 转换，引入了提前终止密码子并产生了 95 个残基的截短蛋白。Atc/atc小脑尺寸减小，分子层厚度显着减小，浦肯野细胞树突树枝化不发达。与野生型 Slc25a46 的线粒体定位相反，atc/atc 突变体 Slc25a46 在浦肯野细胞体细胞中显示出弥漫性细胞分布。Atc/atc 脊髓尺寸减小，伴有明显的星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生。atc/atc 视神经和小脑的有髓纤维显示紊乱的 Ranvier 结，并且 atc/atc 神经肌肉接头显示不正确的神经支配。突变的线粒体表现出参与融合和裂变的蛋白质表达的改变。人类SLC25A46的转基因表达完全挽救了atc/atc小鼠的表型。
Li et al.（2017）对 Slc25a46 基因进行了小鼠敲除。6周后，Slc25a46 -/- 小鼠的大脑尺寸逐渐减小。P60时，小鼠小脑浦肯野细胞（PC）和PC树突消失。突变小鼠的脑部 MRI 还显示 N-乙酰天冬氨酸和 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸减少。突变小鼠小脑的电子显微镜成像显示 PC 的树突、体细胞和轴突减少。突变 PC 中的线粒体增大，线粒体增大，嵴肿胀，线粒体呼吸复合物 I-IV 活性降低。老年 Slc25a46 -/- 小鼠的眼科检查显示视网膜变薄，电子显微镜显示视神经中髓鞘减少的轴突。突变小鼠具有周围神经病变的功能性症状，包括握紧反射增强和肌肉萎缩。肌电图异常，提示可能脱髓鞘。Slc25a46 -/- 小鼠的坐骨神经表现出髓鞘形成不足和线粒体增大。
▼ 等位基因变异体（16个选例）：
.0001 神经病，遗传性运动和感觉，VIB 型
SLC25A46，1-BP INS，165C
来自英国的 2 名同胞患有 VIB 型遗传性运动和感觉神经病（HMSN6B；Abrams et al.（2015）鉴定出SLC25A46基因中的复合杂合突变：外显子1中的1-bp插入（c.165_166insC，NM_138773）导致移码和提前终止（His56fsTer94），以及c.616505）。外显子8中746G-A转变，产生gly249-to-asp（G249D; 610826.0002）在保守残基处的取代。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。Exome Variant Server 数据库中 13,000 多个等位基因中的 1 个发现了 G249D 突变。没有进行变体的功能研究。
.0002 神经病，遗传性运动和感觉，VIB 型
SLC25A46、GLY249ASP（rs200725073）
讨论 SLC25A6 基因中的 c.746G-A 转换（rs200725073），导致 gly249-to-asp（G249D）取代，该取代在 2 名 VIB 型遗传性运动和感觉神经病同胞的复合杂合状态中发现（ HMSN6B；Abrams 等人（2015），参见 616505），参见 610826.0001。
.0003 神经病，遗传性运动和感觉，VIB 型
SLC25A46、GLU335ASP
3 名同胞，父母为巴勒斯坦近亲所生，患有 VIB 型遗传性运动和感觉神经病（HMSN6B；Abrams et al.（2015）在 SLC25A46 基因的第 8 号外显子中发现了一个纯合的 c.1005A-T 颠换（c.1005A-T, NM_138773），导致 glu335 替换为 asp（E335D）。保留的残留物。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组变异服务器数据库中未发现。没有对该变体进行功能研究。
.0004 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、4-BP DUP、882TTAC
一名女孩，出生于无亲属关系的美国父母（美国家庭），患有脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；Abrams et al.（2015）鉴定了SLC25A46基因中的复合杂合突变：外显子8中的4-bp重复（c.882_885dupTTAC，NM_138773），导致移码和提前终止（Asn296fsTer297），以及c.619303）。外显子8发生998C-T转变，导致pro333-to-leu（P333L；610826.0005）线粒体载体结构域中保守残基的取代。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在外显子组变异服务器数据库中未找到 P333L。没有进行变体的功能研究。患者出生时出现严重肌张力低下、挛缩、面部畸形、视神经发育不全和呼吸功能不全。脑成像显示进行性脑桥小脑萎缩。她在出生 15 周时就去世了。
Wan et al.（2016）发现，在转染细胞中几乎检测不到P333L突变蛋白，表明其不稳定。
.0005 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、PRO333LEU
讨论 SLC25A46 基因中的 c.998C-T 转换（c.998C-T, NM_138773），导致 pro333 到 leu（P333L）的取代，该取代在脑桥小脑发育不全患者的复合杂合状态中发现1E型（PCH1E；Abrams 等人（2015），参见 619303），参见 610826.0004。
.0006 神经病，遗传性运动和感觉，VIB 型
SLC25A46、ARG340CYS
意大利一名 VIB 型遗传性运动和感觉神经病患者（HMSN6B；Abrams et al.（2015）在SLC25A46基因的外显子8中发现了一个纯合的c.1018C-T转换（c.1018C-T, NM_138773），导致arg340到cys（R340C）的取代线粒体载体结构域中的保守残基。两个未受影响的同胞是杂合突变，在外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。没有对该变体进行功能研究。然而，与对照组相比，患者的成纤维细胞显示出丝状过多且相互连接的线粒体网络，以及耗氧率降低和代谢中的糖酵解转变。这些发现与线粒体裂变减少一致。
Hammer et al.（2017）在来自 2 个近亲家庭的 3 名 HMSN6B 患者中鉴定出 R340C 变异的纯合性。其中一个家庭（G家庭）来自突尼斯，另一个家庭（AAR-322家庭）来自阿尔及利亚。
Raju等人（2021）在一名患有HMSN6B的8岁男孩中鉴定出SLC25A46基因中R340C突变的纯合性。他的母亲和其他未受影响的家庭成员都是该变异的杂合子。
.0007 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、LEU341PRO
2名同胞，近亲结婚所生，脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；619303），Wan et al.（2016）在SLC25A46基因的外显子8中发现了一个纯合的c.1022T-C转换（c.1022T-C, ENST00000355943），导致在a处发生leu341到pro（L341P）的取代跨膜片段H5中的保守残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在患者细胞中几乎检测不到突变蛋白，这表明突变导致蛋白稳定性下降。该突变无法挽救在 slc25a46 基因吗啡啉敲低的斑马鱼中观察到的异常延长的线粒体表型。这些发现与导致功能丧失的 L341P 一致。患者在婴儿期就夭折了。
.0008 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46，1.897-KB DEL
2名同胞，近亲结婚所生，脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；619303），Wan et al.（2016）在SLC25A46基因的外显子1中发现了一个纯合的1.897-kb缺失，导致最长转录本的起始密码子ATG被消除。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。预计该突变会导致蛋白质 N 末端截短和功能丧失。患者在婴儿期就夭折了。
.0009 遗传性运动和感觉神经病，VIB 型
SLC25A46、LEU138ARG
兄弟2人，父母为巴基斯坦近亲所生，患有遗传性运动和感觉神经病VIB型（HMSN6B；616505），Charlesworth et al.（2016）在SLC25A46基因中鉴定出纯合的c.413T-G颠换，导致疏水环中高度保守的残基处被leu138替换为arg（L138R），推测该残基是嵌入线粒体膜中。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在包括 ExAC 在内的公开数据库中未找到该信息。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0010 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、THR142ILE
一名女孩，父母为法裔加拿大人近亲所生，患有1E型脑桥小脑发育不全（PCH1E；Janer et al.（2016）在SLC25A46基因中发现了一个纯合的c.425C-T转换，导致跨膜螺旋1和2之间的保守残基发生thr142-to-ile（T142I）取代。这是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选。在患者成纤维细胞中几乎检测不到突变蛋白变体。患者成纤维细胞表现出线粒体复合物 IV 的特定组装缺陷，基础耗氧量减少约 50%，而野生型 SLC25A46 可以挽救这一缺陷。siRNA介导的SLC25A46抑制的患者细胞和对照细胞中的线粒体表现出过度灌注、嵴异常和内质网（ER）形态异常。这与线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）复合体的破坏以及细胞过早衰老有关。Janer et al.（2016）认为该突变扰乱了内质网和线粒体之间的脂质流动，导致线粒体功能障碍。
.0011 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、ARG231TER
2名同胞，父母无血缘关系的荷兰人所生，患有脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；619303）最初由Barth（1993）报道，van Dijk et al.（2017）鉴定出SLC25A46基因中的复合杂合突变：外显子8中的c.691C-T转变（c.691C-T, NM_138773），导致arg231-to-ter（R231X）替换，以及包含 SLC25A46 基因（610826.0012）外显子 3 的 2.4-kb 基因内缺失，导致移码和提前终止。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。另一名受到同样影响的同胞已经死亡；无法获得 DNA。3名患者在出生第一天就全部死于呼吸衰竭。
.0012 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、2.4KB DEL
讨论 SLC25A46 基因中 2.4-kb 基因内缺失（chr5.110,742,638-110,745,029del, GRCh37），导致外显子 3 缺失和移码，在 2 名 1E 型脑桥小脑发育不全同胞中发现复合杂合状态（PCH1E；619303），van Dijk 等人（2017），参见 610826.0011。
.0013 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、ARG246TER
2名德国近亲父母所生婴儿（F1），患有脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；619303），Braunisch et al.（2018）在SLC25A46基因的外显子8中发现了纯合的c.736A-T颠换（c.736A-T, NM_138773.1），导致arg246-to-ter（R246X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。ExAC 数据库中不存在该突变。该突变发生在最后一个外显子，预计可以避免无义介导的 mRNA 衰减。然而，尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0014 脑桥小脑发育不全，1E 型
SLC25A46、TYR14TER
2名同胞，父母无亲缘关系的意大利人（F2），脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；619303），Braunisch et al.（2018）鉴定了SLC25A46基因中的复合杂合突变：外显子1中的c.42C-G颠换（c.42C-G, NM_138773.1），导致tyr14-to-ter（ Y14X）取代，以及内含子4（c.462+1G-A）中G到A的转变；610826.0015），预计会导致拼接缺陷。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。ExAC 数据库中不存在这两种突变。两名具有相似表型的年长同胞也在婴儿期死亡，但无法获得生物材料。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0015 脑桥小脑发育不全，1E 型
SCL25A46、IVS4DS、GA、+1
讨论 SLC25A46 基因的内含子 4（c.462+1G-A, NM_138773.1）中的 G-to-A 转变，预计会导致剪接缺陷，在 2 名同胞的复合杂合状态中发现脑桥小脑发育不全1E型（PCH1E；619303），作者：Braunisch 等人（2018），参见 610826.0014。
.0016 神经病，遗传性运动和感觉，VIB 型
SLC25A46、TRP160SER
一名 23 岁男性，患有 VIB 型遗传性运动和感觉神经病（HMSN6B；Hammer et al.(2017) 发现了 SLC25A46 基因中的 c.479G-C 颠换，导致 trp160 到 Ser（W160S）的替换。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。W160S变体发生在跨膜螺旋TM1和TM2之间的基质环上跨物种高度保守的氨基酸残基处，并将非极性氨基酸改变为极性氨基酸。该变体在多个公共数据库中均不存在。患者有眼球震颤和扫视追踪，但没有视神经萎缩，发病年龄为 23 岁。
