磷酸呋喃酸性簇分选蛋白 2；PACS2

KIAA0602

HGNC 批准的基因符号：PACS2

细胞遗传学定位：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:105,300,774-105,398,147（来自 NCBI）

▼ 说明

PACS2 基因编码参与核基因表达和通路交通调节的多功能分选蛋白。它在细胞核和细胞质中都有作用（Olson 等人总结，2018）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人（1998）通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 PACS2，并将其命名为 KIAA0602。推导的蛋白质含有962个氨基酸。RT-PCR 检测到所有检查组织中都有不同的 PACS2 表达，其中骨骼肌和肾脏中的表达水平最高。

Simmen et al.（2005）通过在EST数据库中搜索与PACS1（607492）相似的基因，然后筛选大脑皮层cDNA文库，克隆了PACS2。推导的 889 个氨基酸蛋白与 PACS1 整体具有 54% 的同一性，在 140 个氨基酸货物/转换因子结合区域具有 81% 的同一性。Northern 印迹分析检测到 3.8 kb PACS2 转录物的广泛表达，其中骨骼肌中表达最高，其次是心脏、大脑、胰腺和睾丸。小鼠横纹肌肉瘤细胞系的共聚焦免疫荧光显示 Pacs2 与内质网（ER）标记共定位。

▼ 基因功能

Simmen et al.（2005）发现，在小鼠横纹肌肉瘤细胞系中，Pacs2的缺失会导致Bap31（BCAP31; 300398）依赖的线粒体断裂和线粒体与内质网的解偶联。Pacs2 还控制内质网稳态和线粒体相关膜上内质网脂质合成中心的形成。为了响应凋亡诱导剂，Pacs2将全长Bid（601997）易位至线粒体，从而启动Bid截短、细胞色素c释放和Casp3（600636）激活等一系列事件，导致细胞死亡。Simmen et al.（2005）得出结论，PACS2整合了内质网线粒体通讯、内质网稳态和细胞凋亡。

多囊蛋白-2（PKD2；173910）在质膜或内质网上充当钙渗透性非选择性阳离子通道。Kottgen等人（2005）发现多囊蛋白2的亚细胞定位和功能是由PACS1和PACS2指导的，PACS1和PACS2识别多囊蛋白2的C端结构域中的酸性簇。与这些转换因子蛋白的结合受到酪蛋白激酶 2（参见 CSNK2A1, 115440）ser812 上多囊蛋白-2 磷酸化的调节，这是多囊蛋白-2 在 ER、高尔基体和质膜区室之间路由所必需的。Kottgen et al.（2005）得出结论，PACS1和PACS2参与离子通道运输，将含有酸簇的离子通道引导至不同的亚细胞区室。

▼ 测绘

Nagase等（1998）通过辐射杂交分析将PACS2基因定位到染色体14。通过辐射杂交分析和基因组序列分析，Simmen等（2005）将PACS2基因定位到染色体14q32.33。

▼ 分子遗传学

14名无关的发育性和癫痫性脑病-66（DEE66；Olson et al.（2018）在PACS2基因中发现了一个反复出现的从头杂合错义突变（E209K；618067）。610423.0001）。前2名患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。随后的患者是通过国际数据共享来确定的。体外功能表达研究表明，与野生型相比，PACS2 E209K 变体与客户蛋白 SIRT1（604479）、HDAC1（601241）和 TRPV1（602076）有更大程度的相互作用。这些发现表明，突变降低了预测的自动调节域调节 PACS2 和客户蛋白之间相互作用的能力，这可能会扰乱细胞功能。研究结果可能与显性负效应一致。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 66

PACS2、GLU209LYS

14名无关的发育性和癫痫性脑病-66（DEE66；618067），Olson et al.（2018）在PACS2基因中发现了一个从头杂合的c.625G-A转换（c.625G-A, NM_001100913.2），导致在酸性疏水结构域中高度保守的残基，导致极性和蛋白质构象变化。前2名患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 gnomAD 或 Exome Variant Server 数据库中未找到它。通过国际数据共享，确定了另外 12 名具有相似表型和新生杂合 E209K 突变的个体。所有突变都是通过研究或临床诊断全外显子组测序发现的，表明这种反复出现的突变是造成表型的原因。患者在出生后的最初几天或几周内出现各种类型的癫痫发作。