原发性纤毛运动障碍，41；CILD41

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明原发性纤毛运动障碍-41（CILD41）是由染色体 17q12 上的 GAS2L2 基因（611398）纯合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 说明

纤毛运动障碍-41（CILD41）是一种常染色体隐性遗传疾病，以慢性鼻窦炎、中耳炎和支气管扩张为特征（Bustamante-Marin et al., 2019）。

原发性纤毛运动障碍的表型描述和遗传异质性讨论，参见CILD1（244400）。

▼ 临床特征

Bustamante-Marin 等（2019）报道了一名 56 岁白人男性（来自 UNC-362 家族的患者 PCD-1367），其临床特征符合原发性纤毛运动障碍（PCD），包括慢性鼻窦炎和中耳炎、支气管扩张、和不孕症。家族史显示，该患者有 2 名可能受影响的已故同胞：1 名患有新生儿呼吸窘迫和低氧血症，导致 2 周岁时死亡，另一名患有日常咳嗽和支气管扩张，50 岁后死于淋巴瘤。随后，一名无血缘关系的11岁白人女孩（来自DC-630家族的患者DCP-1040）被鉴定出具有相似的呼吸系统特征。第一个先证者的鼻一氧化氮正常，但第二个先证者的鼻一氧化氮下降。两人均无新生儿呼吸窘迫或部位异常病史。两名患者纤毛细胞轴丝的超微结构均正常，但动态研究显示运动过度和纤毛方向缺陷。

▼ 遗传

Bustamante-Marin等人（2019）报道的CILD41在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bustamante-Marin 等人（2019）在一名患有 CILD41 的 56 岁男性（先证者 PCD-1367）中发现了 GAS2L2 基因的纯合移码突变（611398.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者有 2 名可能受影响的同胞，但这些人以及未受影响父母的 DNA 无法用于隔离研究。培养的患者鼻上皮细胞显示缺乏 GAS2L2 蛋白，这与功能丧失一致。患者鼻上皮细胞睫状轴丝超微结构正常；然而，动态研究表明，与对照组相比，纤毛跳动频率更快。纤毛波形看起来正常，但跳动的方向是随机的，突变细胞中纤毛基足的方向异常，并且与对照组相比，纤毛运动的矢量减少。随后，一个具有相似表型的无亲缘关系的女孩（先证者DCP-1040）被发现在1个等位基因上携带4-bp缺失，在另一个等位基因上携带更大的3.9-kb缺失。较大缺失的3-prime断点终止于相邻基因RASL10B（612128）内。研究结果表明，GAS2L2 在基体排列中发挥保守作用，可能是通过微管的稳定作用实现的。

▼ 动物模型

Bustamante-Marin 等人（2019）在小鼠和非洲爪蟾细胞中发现 Gas2l2 定位于基体附近的纤毛基部。Gas2l2缺失小鼠的新生儿死亡率显着增加，幸存的两只小鼠患有脑积水。头部的组织学分析显示多个鼻窦中粘液积聚和鼻腔重塑。检查的 6 个突变胚胎中有 3 个显示右位心，表明 Gas2l2 在胚胎节点中发挥作用。从突变小鼠中培养的细胞的纤毛跳动频率是过度运动的，并且纤毛基底足缺乏对齐。与对照组相比，在具有活动纤毛的细胞中条件性敲低 Gas2l2 基因会导致突变小鼠显着的粘液堵塞和粘液纤毛清除率降低，这与原发性纤毛缺陷表型一致。与对照相比，非洲爪蟾多纤毛皮肤细胞中 Gas2l2 的敲除导致纤毛方向缺陷和矢量长度缩短。这种表型可以通过注射野生型人类 mRNA 来挽救。