掌跖角化病，非表皮松解性，局灶 1；FNEPPK1

PPKFNE
局灶性非表皮松解性掌跖角化病
角化病，局灶性非表皮松解性掌跖病

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明局灶性非表皮松解性掌跖角化病-1（FNEPPK1）是由染色体17q21上的KRT16基因（148067）杂合突变引起的。

NEPPK1的另一种焦点形式FNEPPK2（616400）是由TRPV3基因（607066）杂合突变引起的。与食管癌相关的局灶性PPK（TOC；148500）和牙龈增生（148730）已被描述。

有关掌跖角化病表型和遗传异质性的讨论，请参见表皮松解性 PPK（144200）。

▼ 说明

局灶性非表皮松解性掌跖角化病-1（FNEPPK1）是一种常染色体显性皮肤病，其特征是在反复摩擦的部位（主要是脚部）出现大、硬、致密、疼痛的角蛋白肿块，但也出现在手掌和其他部位，但无表皮松解的证据（Kelsell 等人总结，1995）。

▼ 临床特征

Stevens等人（1994）研究了一个2代和两个3代家族，其中局灶性NEPPK为常染色体显性遗传，发病年龄为6至7岁。受影响的个体在脚和手上反复摩擦的部位会出现大而硬、致密、疼痛的角蛋白块。天气炎热时，步行约 1 英里后会出现水泡。甲核带增宽，伴有多处碎片出血，手臂和腿上可见毛周角化症，包皮环切男性的硬腭、颊粘膜和龟头呈白色乳光。

Kelsell等人（1995）报道了一个大型的4代白种人谱系，孤立出与口生殖器角化过度相关的常染色体显性局灶性NEPPK。患者在 6 至 7 岁时出现大的、坚硬的、致密的疼痛性角蛋白肿块，特别是在脚底和其他重复机械创伤的区域。2 名受影响个体的皮肤活检证实了 PPK 的非表皮松解性模式。

Smith等（2000）检查了患有轻度FNEPPK的3代家庭中的6名受影响成员，其中角化病仅限于脚底的承重区域，没有手掌角化病、指甲变化或口腔白质角化症的证据。足底皮肤活检的组织学分析显示没有表皮松解迹象，与 FNEPK 的诊断一致。

▼ 遗传

Shamsher et al.（1995）报道的FNEPPK1在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在一个具有常染色体显性局灶性 NEPPK 的多代家族中，Stevens 等人（1994）利用位于染色体 12q 和 17q 角蛋白基因簇侧翼的标记进行了分离分析。他们排除了与染色体12q的连锁，但在染色体17q12-q21上获得了3.2（theta = 0.0）的Z分数。

在一个具有局灶性 NEPPK 的大型 4 代白种人谱系中，Kelsell 等人（1995）排除了与染色体 12q11-q12 上标记的连锁，但通过涉及微卫星的 3 点分析在染色体 17q12-q21 上获得了 3.25 的 lod 得分KRT9基因内含子4（607606）和D17S855（theta = 0.0）内的标记。

▼ 分子遗传学

在2个具有相同的局灶性NEPPK临床表型且伴有滤泡和口腔生殖器角化过度的家系中，其中1个是与Stevens等人（1994）、Shamsher等人（1995）先前研究的染色体17q12-q21连锁的大型多代家系，Shamsher等人（1995）测序KRT16 基因并鉴定出受影响个体中 2 个不同错义突变的杂合性（分别为 148067.0002 和 148067.0003）。在未受影响的家庭成员或 30 名不相关的对照中未发现这些突变。Shamsher等（1995）指出局灶性NEPPK的表现与先天性厚甲症非常相似，唯一显着的区别是指甲受累的程度。参见，例如先天性厚甲病-1（PC1；167200），其中还发现了KRT16基因的突变（148067.0001）。

McLean（1997）指出，Shamsher等人（1995）研究的2个家族有轻微的指甲变化，类似于先天性厚甲症中更严重的情况，并得出结论，除了掌跖角化病之外，指甲营养不良的表现是不依赖于特定的突变，因为已发现在大家族中差异很大。由于在所有角蛋白疾病中观察到显着的表型变异，即使在具有相同突变的人中，McLean（1997）认为可能存在尚未确定的修饰基因和/或环境影响。

在一个具有轻度FNEPPK的3代家族中，Smith等人（2000）在KRT16基因中发现了一个复杂的缺失（148067.0011）。作者指出，删除角蛋白 16 螺旋终止基序（HTM）的缺失意外地导致了相对温和的表型。体外研究表明，HTM 序列的丢失可能会降低突变蛋白对丝组装的贡献能力，从而降低其显性负效应。