发育性脑病和癫痫性脑病 68; DEE68
癫痫性脑病，早期婴儿，68；EIEE68
有证据表明发育性癫痫性脑病-68（DEE68）是由染色体 3p25 上 TRAK1 基因（608112）纯合突变引起的。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病-68（DEE68）是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是在婴儿期出现抽搐和/或肌阵挛性抽搐。该疾病进展为难治性全身强直阵挛性癫痫发作，通常导致癫痫持续状态、发育里程碑的丧失和过早死亡。其他特征包括发育迟缓、轴向张力减退、四肢痉挛和阵挛。脑成像可能显示皮质萎缩（Barel et al., 2017 总结）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
Barel等人（2017）报告了来自3个无关的阿拉伯血统近亲家庭的6名患有严重致命性脑病性癫痫症的患者。这些患者年龄在 1 至 19 个月之间，神经功能障碍急性发作，表现为口周抽搐和多灶性肌阵挛性抽搐，并进展为全身强直阵挛性癫痫发作，对多种治疗方案均无反应。这些发作是偶发性的，但是进行性的，并且常常导致癫痫持续状态并伴有发育技能的丧失。其他特征包括肌张力低下、痉挛、阵挛发作、发育迟缓和发育迟缓。一名患者出现惊慌过度，另一名患者出现过度惊吓反应。除 1 只外，其余所有动物都变得昏昏欲睡，病情进一步恶化，并在生命的最初几年死亡。另一名患者在 4 岁时保持警觉并有眼神交流，但没有粗大运动能力，并表现出持续的面部抽搐、舌头肌颤、与持续性部分性癫痫一致的阵挛性手臂运动，以及严重的肢体痉挛，伴有反射亢进和不断发展的关节挛缩。脑电图在疾病早期通常是正常的，但后来显示出各种异常，包括多个孤立的棘波病灶和多棘波活动。脑成像显示脑室周围白质异常和皮质萎缩。1个家庭（A家）2例患者并发巨细胞病毒脑炎，患儿脑活检显示淋巴细胞浸润、纤维状胶质细胞增生、小胶质细胞活化。
Anazi 等人（2017）报告了来自 2 个无关的近亲阿拉伯家庭的 2 名死亡婴儿患有 DEE68。一名患者（16DG0971）出生后不久就出现呼吸窘迫，并在 6 个月大时出现顽固性局灶性癫痫发作，需要插管。他患有全身发育迟缓、小头、轴向肌张力减退和全身痉挛。脑成像显示全身性脑萎缩和扩散受限区域，脑电图显示全身性脑病状态和部分性癫痫发作的证据。他在 10 个月大时去世，据报道他有一个兄弟也受到了类似的影响。第二个先证者（17DG0780）出生后不久就出现难治性抽搐和抽搐。临床细节有限，但他有畸形特征和瞳孔呆滞，脑部成像显示弥漫性脑萎缩和髓鞘形成延迟。他在 9 个月大时去世。据报道，一位姐妹也受到了类似的影响；她在 16 个月大时去世。这些患者是从 68 个患有智力障碍的近亲家庭中确定的。
Sagie et al.（2018）报告了 2 名同胞，其父母无血缘关系，均为德系犹太人，出生后第一天就出现肌张力亢进、惊吓反应过度和惊慌过度。运动发育迟缓，但其他早期发育方面似乎正常。两名患者分别在 12 个月和 18 个月时出现发热性疾病后，均出现强直阵挛性癫痫发作，并发展为致命的癫痫持续状态。
▼ 遗传
Barel等人（2017）报道的DEE68在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Barel等人（2017）在来自3个不相关的近亲阿拉伯家族的6名患有DEE68的患者中，在TRAK1基因中发现了相同的纯合剪接位点突变（608112.0001）。该突变通过外显子组测序发现并经桑格测序证实，在所有 3 个家族中均与该疾病分离。患者细胞几乎没有或没有可检测到的突变转录本表达，这与无义介导的 mRNA 衰减一致，并且 TRAK1 蛋白表达严重减少，与功能丧失一致。与对照组相比，患者细胞表现出不规则的线粒体散射模式和异常的亚细胞定位、线粒体运动性降低、线粒体膜电位降低、耗氧量和呼吸能力降低。过氧化物酶体分布和运动性与对照相似。Barel et al.（2017）指出，线粒体在神经元及其轴突中的正确分布对于突触神经传递过程中的高能量和钙缓冲至关重要。研究结果表明，TRAK1 突变可能会干扰线粒体运动和功能。该突变还可能破坏了 GABA-A 受体，这可能会导致神经表型，包括痉挛。
Anazi等人（2017）在两名阿拉伯近亲父母所生的具有DEE68的无亲属关系的已故婴儿中鉴定出TRAK1基因的纯合突变（608112.0002和608112.0003）。预计一种突变会导致剪接位点改变，另一种突变会导致移码和过早终止。据报道，每名患者都有一个受到类似影响的兄弟姐妹。这些突变是通过对 68 个智力障碍近亲家庭进行外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
Sagie等人（2018）在2名德系犹太人血统的无亲缘关系父母所生的同胞中发现了DEE68的TRAK1基因纯合错义突变（L329P；608112.0004）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。野生型或突变型 TRAK1 蛋白与爪蟾卵母细胞中最丰富的 GABA-A 受体的共表达显示 GABA 诱发的反应没有差异。
▼ 动物模型
Gilbert et al.（2006）表明，小鼠“高渗”（hyrt）表型是由于 Trak1（KIAA1042）最后一个外显子中 20 bp 的缺失导致第 824 位氨基酸后发生移码。由于删除仅破坏了蛋白质的最后 12%，因此可能会导致部分功能丧失。与野生型小鼠相比，Hyrt 突变小鼠的 CNS（尤其是下运动神经元）中的 γ-氨基丁酸 A 型或 GABA-A 受体水平要低得多，这表明突变体的高渗性可能是由缺陷引起的GABA 介导的运动神经元抑制。
