FMR1 常染色体同源物 2；FXR2
脆性 X 相关蛋白 2；FXR2P
脆性 X 精神发育迟滞，常染色体同源 2
HGNC 批准的基因符号：FXR2
细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:7,591,230-7,614,897（来自 NCBI）
▼ 说明
脆性X综合征（300624）与Xq27.3处的FMR1基因（309550）直接相关。FMR1 是一种 RNA 结合蛋白，该基因的突变被认为会导致该蛋白的缺失或表达减少，或功能受损的突变蛋白。FMR1蛋白（FMRP）和脆性X相关蛋白1和2（FXR1；600819和FXR2）形成一个具有功能相似性的家族，例如RNA结合、多核糖体缔合和核质穿梭。
▼ 克隆与表达
张等人（1995）以FMR1为诱饵，利用酵母2-杂交筛选脑cDNA文库，然后筛选胎儿脑文库，孤立出编码FXR2的cDNA。序列分析预测，该蛋白由 673 个氨基酸组成，与 FMR1 和 FXR1 N 端同源性较高，总体同一性约为 60%，包含 2 个核糖核蛋白 K 同源（KH）结构域，参与 RNA 结合。Northern 印迹分析表明，FXR2 在 HeLa 细胞和老鼠大脑中以 3.0-kb 转录本的形式表达。免疫印迹分析显示 FXR2 表达为 95 kD 蛋白质，尽管预测分子量为 74 kD。免疫荧光显微镜显示，FXR2 与 FMR1 和 FXR1 一样，在细胞质中表达。
Tamanini et al.（1997）利用免疫组织化学方法观察到FMR1、FXR1和FXR2在成人小脑神经元中高表达，特别是在浦肯野细胞胞质、皮质和脑干神经元胞质和近端树突中。相比之下，脆弱 X 患者的大脑中不表达 FMR1，但不表达 FXR1 或 FXR2。对 18 周正常和脆弱 X 胎儿大脑的检查显示，神经元中的蛋白质表达模式与成人模式相似。在睾丸中，FMR1在精原细胞细胞质中表达；FXR1 在精原细胞以及生精小管内对应于成熟生精细胞的细胞中表达；FXR2 在整个生精小管中以低强度表达。在脆弱的 X 患者的睾丸中，表达模式没有变化。在胎儿睾丸中，FMR1和FXR1在所有正常原始生殖细胞中表达，但FMR1仅存在于一些脆弱的X生殖细胞中。FXR2 在脆性 X 睾丸和对照睾丸的间质细胞中强烈表达。
Kirkpatrick et al.（2001）鉴定了 FXR1、FXR2 和 FMR1 之间共享的几个基序，包括核定位信号、核输出信号、KH 结构域和富含精氨酸/甘氨酸（RGG）框。此外，FXR1和FXR2含有2个独特的核仁靶向序列（NoSs）。
▼ 基因功能
张等人（1995）的蛋白质结合分析表明，全长或 N 末端 FXR2 与 FMR1 或 FXR1 及其自身结合。这 3 种蛋白质中的每一种都可以与其他蛋白质形成异聚体，并且每种也可以形成同聚体。免疫沉淀分析证实 FMR1 和 FXR2 也在 HeLa 细胞中形成复合物。
FMR1、FXR1 和 FXR2 形成一个具有功能相似性的家族，例如 RNA 结合、多核糖体关联和核质穿梭。Siomi等人（1996）在免疫共沉淀实验中使用了几种FMR1缺失突变体，发现FMR1的氨基酸171至211足以与FXR2相互作用，并且FXR1或FXR2与60S核糖体子的结合不需要FMR1。单元。FXR1 和 FXR2 与缺乏 FMR1 的细胞和源自脆性 X 综合征患者的细胞中的 60S 核糖体子单元相关。
Tamanini et al.（1999）发现FMR1和FXR1蛋白在细胞质和核质之间穿梭，而FXR2蛋白在细胞质和核仁之间穿梭。在另外的研究中，Tamanini et al.（2000）表明FXR2蛋白在其C末端部分包含一段碱性氨基酸“RPQRRNRSRRRRRFR”，类似于病毒蛋白Rev的NoS。该特定序列也存在于FXR1 基因的外显子 15，进行选择性剪接。用具有潜在 NoS 的 FXR1 蛋白和 FXR2 蛋白亚型构建体转染并用核输出抑制剂瘦霉素 B 处理的细胞显示出核仁定位；缺乏NoS的表达构建体在核仁外的核质中显示信号。作者推测 FXR2 蛋白和 FXR1 蛋白亚型的核内分布可能是由位于其 C 末端区域的类似 NoS 介导的。该结构域在某些 FXR1 蛋白亚型以及所有 FMR1 蛋白亚型中不存在，表明该蛋白家族存在功能差异，可能与不同组织中的 RNA 代谢有关。
Darnell 等人（2009）证明，FXR1P 和 FXR2P KH2 结构域以与 FMRP KH2 结构域相同的亲和力结合接吻复合物 RNA 配体，但其他 KH 结构域则不然。该家族的 RNA 配体识别高度保守，因为 FMRP 的单个果蝇直系同源物的 KH2 结构域也结合接吻复合物 RNA。接吻复合体 RNA 能够从多核糖体中置换 FXR1P 和 FXR2P，就像对 FMRP 所做的那样，并且这种置换与 FMRP 无关。Darnell 等人（2009）提出，所有 3 个家族成员可能识别介导其多核糖体关联的 RNA 上的相同结合位点，并且就这方面的调控而言，它们可能在功能上是冗余的。相比之下，FMRP 具有独特的识别 G-四链体的能力，这表明 FMRP RGG 结构域可能在脆性 X 综合征的病理生理学中发挥非冗余的作用。
▼ 基因结构
Kirkpatrick et al.（2001）确定FXR2基因包含17个外显子，跨度为14至38 kb。FXR2基因的5-prime非翻译区与SHBG基因（182205）富含CG的启动子区重叠，并以相反方向转录。
▼ 测绘
通过杂交细胞系的PCR分析和FISH，Zhang等人（1995）将FXR2基因定位到染色体17p13.1。Kirkpatrick et al.（2001）将小鼠 Fxr2 基因定位到染色体 11。
▼ 动物模型
Bontekoe et al.（2002）生成了一个 Fxr2 基因敲除模型。敲除小鼠和野生型小鼠的大脑或睾丸没有发现病理差异；然而，他们的行为却各有特色。Fxr2 基因敲除小鼠在旷场测试中表现过度活跃（即移动距离更远、移动时间更长、移动速度更快），在转棒测试中受损，前脉冲抑制水平降低，表现出较少的情境条件性恐惧，在莫里斯水任务中定位隐藏平台的能力受到损害，并且对热刺激不太敏感。作者暗示 Fxr2 在中枢神经系统功能中的作用。
张等人（2008）发现Fmr1/Fxr2双敲除小鼠和Fmr1敲除/Fxr2杂合子小鼠表现出明暗周期节律活性的丧失，并且Fmr1或Fxr2敲除小鼠表现出更短的明暗周期节律活性。在完全黑暗中运动活动的自由奔跑期。分子分析和体外电生理学研究表明 Fmr1/Fxr2 双敲除小鼠视交叉上核细胞功能基本正常。然而，双敲除小鼠肝脏中几个核心时钟 mRNA 丰度的周期性模式发生了改变。Fxr2单独或Fmr1和Fxr2一起增强Per1（602260）或Per2（603426）介导的Bmal1（ARNTL；602550）-Npas2（603347）转录活性呈剂量依赖性。张等人（2008）得出结论，FMR1和FXR2是节律性昼夜节律行为所必需的。
