淋巴管畸形8；LMPHM8

有证据表明淋巴管畸形-8（LMPHM8）是由染色体 2q32 上的 CALCRL 基因（114190）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 说明

淋巴畸形-8（LMPHM8）是一种常染色体隐性遗传疾病，受影响的胎儿因非免疫性胎儿水肿（NIHF）而在子宫内死亡。胎儿和胎盘水肿，间质内积液，血管形状异常。该疾病是由淋巴管生成受损引起的。携带者女性的生育能力下降和反复流产可能是由于 NIHF（Mackie 等人总结，2018）。

有关淋巴管畸形遗传异质性的讨论，请参见LMPHM1（153100）。

▼ 临床特征

Mackie et al.（2018）报告了一名 22 周大的胎儿，其父母为阿拉伯近亲，患有胎儿水肿。家族史显示，胎儿的外祖母和她的两个女儿（其中之一是胎儿的母亲）生育能力低下，并经历过反复自然流产，在某些情况下被证实是由于非免疫性胎儿水肿所致。受影响胎儿的产前超声检查显示血管外间质液异常积聚、羊水过多、胸腔积液明显、肺部缩小、皮肤水肿和心包积液。受影响的胎盘大且水肿，绒毛膜绒毛严重水肿，血管形状异常且受压，可能是由于水肿，以及散在的霍夫鲍尔细胞。

▼ 遗传

Mackie et al.（2018）报道的LMPHM8在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mackie et al.（2018）在一个近亲结婚的 22 周大男性胎儿中发现了由于 LMPHM8 导致胎儿水肿的 CALCRL 基因中的纯合框内缺失（Val205del；114190.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。家族中3名女性突变携带者共流产8次；8 名胎儿中的 2 名被确认为胎儿水肿，但无法获得其他可能受影响胎儿的 DNA。在千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该变体。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型CALCRL蛋白与RAMP2（605154）的关联减少，向质膜的易位减少，信号活性受损。研究结果与针对 CALCRL-RAMP2-ADM（103275）信号通路的特定功能丧失效应一致，该信号通路对于正常淋巴管生成至关重要。该胎儿的 ASAH1 基因（613468）中的错义 R349G 变异也是纯合子，该变异与法伯脂肪肉芽肿病（FRBRL；228000）。FRBRL 有时会出现产前胎儿水肿；然而，FRBRL 的其他临床表现并不存在于胎儿或其他非基因分型的家庭成员中。

▼ 动物模型

Mackie 等人（2018）发现，小鼠 Calcrl 基因整体缺失会导致妊娠中期胚胎死亡，并因淋巴管生成受阻而导致严重的间质水肿。Calcrl缺失小鼠的胎盘显示迷路内明显的间质水肿和扩大的交界区。淋巴管内皮细胞中 Calcrl 基因的靶向缺失也会导致胚胎死亡，并伴有严重的间质和皮下水肿。组织学分析显示，与对照组相比，小淋巴管发育停滞，毛细淋巴管扩张且畸形。该表型与 Adm-null 和 Ramp2-null 小鼠中观察到的相似，证实了 CALCRL-RAMP2-ADM 信号通路对于正常淋巴管生成至关重要。