莱伯先天性黑蒙 1; LCA1

LEBER I 先天性黑蒙
LCA
先天性视网膜失明；CRB

有证据表明 Leber 先天性黑蒙-1（LCA1）是由编码视网膜鸟苷酸环化酶（GUCY2D）的基因纯合突变引起的；600179）在染色体 17p13 上。

GUCY2D 基因的杂合突变会导致等位基因疾病，锥杆营养不良-6（CORD6；601777），同一基因的纯合突变也被发现可引起常染色体隐性遗传CORD（见610777）。

▼ 说明

莱伯先天性黑蒙包括一组早发性儿童视网膜营养不良，其特征是视力丧失、眼球震颤和严重视网膜功能障碍。患者通常在出生时就出现严重视力丧失和摆动性眼球震颤。视网膜电图（ERG）反应通常是不可记录的。其他临床表现可能包括高度远视、光障碍、眼指征、圆锥角膜、白内障和眼底外观变化（Chung 和 Traboulsi 总结，2009 年）。

莱伯先天性黑蒙的遗传异质性

LCA2（204100）是由RPE65基因突变引起的（RPE65; 180069）在染色体 1p31 上。LCA3（604232）是由染色体14q31上的SPATA7基因（609868）突变引起的。LCA4（604393）是由染色体17p13上的AIPL1基因（604392）突变引起的。LCA5（604537）是由染色体6q14上的LCA5基因（611408）突变引起的。LCA6（613826）是由染色体14q11上的RPGRIP1基因（605446）突变引起的。LCA7（613829）是由染色体19q13上的CRX基因（602225）突变引起的。LCA8（613835）是由染色体1q31上的CRB1基因（604210）突变引起的。LCA9（608553）是由染色体1p36上的NMNAT1基因（608700）突变引起的。LCA10（611755）是由染色体12q21上的CEP290基因（610142）突变引起的，可能占LCA病例的21%。LCA11（613837）是由染色体7q32上的IMPDH1基因（146690）突变引起的。LCA12（610612）是由染色体1q32上的RD3基因（180040）突变引起的。LCA13（612712）是由染色体14q24上的RDH12基因（608830）突变引起的。LCA14（613341）是由染色体4q32上的LRAT基因（604863）突变引起的。LCA15（613843）是由染色体6p21上的TULP1基因（602280）突变引起的。LCA16（614186）是由染色体2q37上的KCNJ13基因（603208）突变引起的。LCA17（615360）是由染色体8q22上的GDF6基因（601147）突变引起的。LCA18（见608133）是由染色体6p21上的PRPH2基因（179605）突变引起的。LCA19（618513）是由染色体6q16上的USP45基因（618439）突变引起的。

Perrault 等人（1999）对 Leber 先天性黑蒙进行了综述，重点关注遗传异质性。

Wiszniewski et al.（2011）分析了60个LCA先证者中的13个已知LCA基因，并鉴定出42个（70%）的纯合或复合杂合突变。此外，60 名患者中的 7 名（12%）在第二个基因座上发现了第三个与疾病相关的突变等位基因。Wiszniewski et al.（2011）指出，第三个突变等位基因的意义尚不清楚，但表明突变负荷可能对 LCA 表型的外显率很重要。

由于 LCA 在生命早期就表现出来并导致严重的视力丧失，因此其他综合征性或非综合征性眼病基因突变的患者可能会在出现综合征特征之前或在进行更彻底的表型分析之前接受 LCA 的初步诊断（参见，例如，Senior-Loken 综合征-5, 609254）。

▼ 临床特征

Leber（1869），发音为LAY-ber（另见535000和204100），将这种情况描述为伴有先天性黑蒙的色素性视网膜病。Leber（1871）认识到这种情况的家族性质和血缘关系的作用。

Alstrom（1957）发现瑞典 10% 的失明是由常染色体隐性遗传的单一疾病造成的。出现完全失明或视力严重受损并丧失中心视力的情况。生命早期，眼底没有变化，但到了 50 岁时，巩膜出现广泛萎缩，露出白色区域。白内障和圆锥角膜相关。圆锥角膜具有诊断价值。除了眼睛里的症状外，没有发现任何其他表现。Alstrom（1957）指出：“直到进行了系谱学和遗传统计学的综合研究，以及长期收集的临床数据，这些明显异质病例的先天发育和亲缘关系才能以某种程度的概率确定。 ” 引人注目的血统书被呈现。

各种形式的LCA具有多种多样的眼底特征（Chung和Traboulsi，2009）。

▼ 其他特点

据报道，一些患者的精神发育迟滞和各种神经精神疾病与 LCA 存在关联。在瑞典的一项经典研究中，阿尔斯特罗姆（Alstrom，1957）发现与神经系统疾病无关，但他们的患者是从一所为精神正常的盲童学校挑选的。另一方面，Schappert-Kimmijser 等人（1959）在他们的荷兰系列中发现 25% 的儿童存在严重的神经精神问题。Nickel和Hoyt（1982）研究了这个问题，发现31名患者中只有3名CT扫描异常；3例均发现小脑蚓部发育不全。在胚胎发生的同一阶段（12周），视网膜感光层正在发生活跃分化，小脑蚓部开始出现独特的结构。Nickel 和 Hoyt（1982）的所有患者的视力并不比光感好。然而，一些作者报告称，一小群儿童在年龄足以接受测试时具有相当良好的中心视力，尽管婴儿期明显失明且 ERG 减少或缺失。

Schuil 等人（1998）调查了一组 229 名 Leber 先天性黑蒙患者的相关缺陷。他们特别关注精神发育迟滞的发生，19.8%的患者出现这种情况。他们还特别关注同胞对中一方智力低下而另一方功能正常的频率。他们发现了 11 对不一致的同胞，这表明智力低下是莱伯先天性黑蒙的一种变异表现。

为了研究神经发育迟缓是否是严格定义的 LCA 的一个特征，即，在 1 到 3 岁之间记录不可记录的 ERG，否则是非综合征性的，Khan 等人（2014）对一组 14 个 LCA 进行了靶向下一代测序回顾性病例系列中来自 19 个同族通婚和/或近亲结婚的沙特阿拉伯家庭的 23 名受影响儿童的基因。23 名儿童中有 5 名（22%）伴有神经发育迟缓，其中 2 名存在 RPGRIP1 基因突变，3 名存在 GUCY2D 基因突变。

先天性视网膜失明与莱伯先天性黑蒙无法区分，但肾发育不良是一个明显不同的实体（266900）。Rahn 等人（1968）报道的一个家庭中，有卷烟纸疤痕和可拉伸的皮肤，提示患有 Ehlers-Danlos 综合征。Hayasaka等（1986）在一对患有Leber先天性黑蒙的兄妹身上发现了高苏氨酸血症、高苏氨酸尿症、肝肿大以及精神和身体发育迟缓。姐姐4个月大时因大量心包积液去世。高苏氨酸血症作为一种孤立的缺陷已被描述（273770）。Hayasaka等人（1986）的患者中，血清苏氨酸水平增加了3至6倍。Moore和Taylor（1984）描述了3个男孩，包括2个兄弟，他们患有先天性视网膜失明，并伴有类似于眼运动失用症的眼运动障碍。

Ek等人（1986）描述了一名患有精神运动迟缓和莱伯先天性黑蒙、感觉性听力损失和肝肿大的男孩，其生化检查结果表明存在过氧化物酶体疾病。肝活检标本中实际上缺乏过氧化物酶体，这进一步支持了一些莱伯先天性黑蒙患者患有过氧化物酶体疾病的观点。

Ehara等人（1997）报告了来自2个无关家庭的4名日本儿童患有以前未描述的常染色体隐性遗传综合征。所有 4 名儿童均患有 Leber 先天性黑蒙、身材矮小、发育迟缓、肝功能障碍和代谢性酸中毒。4 名儿童中的 3 名生长激素分泌减少。接受检测的所有 3 名儿童的核型均正常。其中一名儿童在未评估生长激素分泌或核型的情况下死亡。4 名患者中有 2 名是同卵双胞胎。一名患者在 11 岁时接受了肌肉活检，以寻找线粒体疾病的证据。组织病理学检查可见纤维尺寸轻度变化和2型纤维萎缩，但未观察到参差不齐的红色纤维。没有发现线粒体 DNA 改变。根据健康父母所生的 2 个兄弟姐妹，建议常染色体隐性遗传。这两个家庭的父母都不是近亲结婚的。

Yano等人（1998）报道了2个由表亲父母所生的姐妹，患有Leber先天性黑蒙、小脑蚓部发育不全和面部畸形，包括距离过远、人中短、上唇薄和下颌突出。两人均患有严重智障且行为异常。轻度骨骼异常包括肘部和手指的伸展受限以及马蹄足。一位姐妹患有头皮皮肤缺损和肾脏异常。作者推测他们的报告可能代表了所描述的 LCA 之一的独特临床实体或严重表现。

▼ 发病机制

Jacobson 等人（2013）对 11 名患有 LCA 和 GUCY2D 基因突变的患者进行了研究（参见分子遗传学）。体内视网膜结构分析表明，所有患者的视杆细胞感光器完整，但中心凹锥体异常。功能表型分析显示，一些患者具有可检测到的锥视力，而另一些患者则没有。一些患者保留了杆状视力，并且与锥状视力的程度或年龄无关。在没有锥视的患者中，杆状视觉在明亮的环境照明下发挥不饱和作用。突变等位基因的体外分析表明，除了 GC1 中必需催化结构域的主要截短之外，LCA1 患者中的一些错义突变通过失活 GC1 催化活性和/或与激活剂相互作用的能力而导致功能严重丧失蛋白质、GCAP。突变体的生化特性无法解释患者之间视杆细胞敏感性的差异。然而，体外具有残留生化活性的GC1突变等位基因与体内保留的锥视力相关。作者提出，锥视异常的程度与GC1活性水平相关，并建议视锥功能应作为LCA1基因增强治疗临床试验的疗效结果。

▼ 命名法

在了解脉络膜视网膜异常部位之前，这些病例通常被称为先天性眼球震颤和脑（或皮质）失明。有时它与色素性视网膜炎相混淆。视网膜发育不全是英国常用的术语。先天性缺乏视杆细胞和视锥细胞是美国常用的一个名称。先天性视网膜失明（CRB）是另一种名称。

▼ 遗传

Riess等（1992）证实LCA1是一种常染色体隐性遗传病。

在荷兰，Schappert-Kimmijser 等人（1959）研究了 227 个 LCA 病例，并提出了典型的常染色体隐性遗传谱系。

Sorsby和Williams（1960）和Francois（1968）总共报告了4个家谱，提出了常染色体显性遗传模式。

Lambert等人（1993）在一项对43例LCA患者的研究中发现，所有家系均符合常染色体隐性遗传，并且使用经典分离分析的分离频率为0.24+/-0.07。在 7 对受影响的同胞中，有 6 对在系统异常方面发现了一致性。其中五对同胞智力正常，五对同胞中的四对没有全身异常。第五，与心肌病相关（Russell-Eggitt et al., 1989）。

▼ 群体遗传学

据估计，莱伯先天性黑蒙会影响每 81,000 分之一到 30,000 分之一的活产儿，尽管这种情况在基因相对隔离的社区或有常见近亲配对的国家可能更为常见。LCA 占所有遗传性视网膜病的 5% 以上，占就读视力障碍学校的儿童的 20%（Chung 和 Traboulsi 总结，2009 年）。

▼ 测绘

Camuzat et al.（1995）通过15个多重家系的连锁分析，将Leber先天性黑蒙的基因定位到染色体17的远端短臂；对于 D17S1353 基因座处的探针，最大 lod = 5.14，theta = 0.15。当他们根据患者的种族血统将家系集合分为2组时，通过纯合性作图和连锁分析，在5个马格里布血统家系中证实了17p上存在LCA基因；（最大lod）在D17S1353基因座上，θ = 7.21 = 0.01），而在10个法国血统的家族中发现了阴性结果。单倍型分析支持该基因位于 D17S796 和 D17S786 位点之间，他们将其命名为 LCA1。Camuzat等（1995）根据标记的位置得出结论，北非科的LCA1基因位于17p13。LCA中遗传异质性的连锁证明证实了Waardenburg和Schappert-Kimmijser（1963）基于对2个受影响父母所生的正常儿童的观察得出的结论。Camuzat et al.（1995）指出，远端17p上的recoverin（179618）、β-arrestin 2（107941）、retinal guanylate cyclase（GUC2D）等基因是LCA1的良好候选基因。600179）、磷脂酰肌醇转移蛋白（600174）。Camuzat et al.（1996）将LCA1位点进一步细化至染色体17p上标记D17S938和D17S1353之间的1-cM区域。

▼ 分子遗传学

由于人类Leber先天性黑蒙的临床表现与rd小鼠的表型相似，其中cGMP磷酸二酯酶基因（Pdeb）的β子单元的无义突变已被定义为病因，Riess等人。（1992）研究了PDEB基因（180072）突变可能与LCA有关。PDEB 基因已定位到 4p16.3。在不同种族背景的23个LCA家族中的6个家族中，他们利用高度多态性（CA）n微卫星进行连锁分析，排除了PDEB作为病因。在剩下的17个家族中，他们利用单链凝胶电泳（SSGE）来寻找PDEB基因22个外显子的突变。尽管确定了多个外显子多态性，但没有发现可能导致 LCA 表型的变化。

Perrault等人（1996）对同一组法国家庭进行了研究，证明GUC2D基因突变是某些但并非所有家庭中I型Leber先天性黑蒙的原因。他们鉴定出2个错义突变（600179.0001；600179.0004）和2个移码突变（600179.0002；600179.0003）在GUC2D中。由于视网膜特异性鸟苷酸环化酶的活性需要特定的鸟苷酸环化酶激活蛋白（GCAP），Perrault 等人（1996）提出了一些与 17p13 无关的 LCA 病例是否可以通过编码鸟苷酸的基因突变来解释的问题。环化酶激活剂-1（600364），6p21.1。Sohocki et al.（2000）发现AIPL1基因突变（604392）与GUCY2D一样，对应到17p13，是导致IV型Leber先天性黑蒙（604393）的原因。

Milam等人（2003）研究了一名11.5岁的由GUCY2D突变引起的Leber先天性黑蒙患者的视网膜变性。死亡前的视力仅是光感。视网膜的死后组织病理学研究显示，黄斑和远周边有大量残留的视锥细胞和视杆细胞。作者得出的结论是，在这个年龄发现大量的光感受器可能预示着旨在恢复光感受器水平视力的疗法。

以GUCY2D突变为基础的Leber先天性黑蒙家族中，70%来自地中海国家，其余家族来自世界各国。Hanein等人（2002）在芬兰血统的3个不相关且非近亲的Leber先天性黑蒙（600179.0009）家系中鉴定出GUCY2D基因中的纯合2943G缺失，表明存在奠基效应。使用GUCY2D基因侧翼的多态性标记没有发现连锁不平衡，支持了该突变非常古老的观点。单倍型研究和贝叶斯计算指出始祖突变发生在150代（即3000年前）。

在 58 名 LCA 患者的队列中，Yzer 等人（2006）筛选了 6 个已知的 LCA 相关基因的突变，并鉴定了 6 名 GUCY2D 基因突变纯合或复合杂合的患者（参见例如 600179.0001、600179.0012）、600179.0015）。在队列中，与 CRB1、AIPL1 或 RPE65 基因突变的患者相比，GUCY2D 突变的患者患有最严重的 LCA。作者指出，12个等位基因中有8个携带R768W突变（600179.0012），并且所有8个等位基因均起源于荷兰或比利时，这表明欧洲西北部地区存在奠基者效应。

Jacobson等（2013）报道了10例GUCY2D基因携带R768W突变的LCA患者，其中纯合子2例，复合杂合子8例。除 1 名 R768W 纯合希腊患者外，所有患者均具有英国/爱尔兰或斯堪的纳维亚血统。

关联待确认

请参阅 606844.0009、600053、276903 和 616787.0001，分别讨论 LCA 与 ALMS1、CNGA3、MYO7A 和 CLUAP1 基因突变的可能关联。

▼ 基因型/表型相关性

Cremers等（2002）综述了Leber先天性黑蒙的分子遗传学，包括6种已知基因产物的结构和作用。

Hanein等人（2004）报告了对179名无关LCA患者中所有已知LCA相关基因的全面突变分析，其中52名是家族性病例，127名是散发性病例。其中27例散发病例来自近亲家庭。47.5% 的患者发现了突变。LCA最常见的原因是GUCY2D基因突变，占21.2%，其次是CRB1（10%）、RPE65（6.1%）、RPGRIP1（4.5%）、AIPL1（3.4%）、TULP1（1.7%）和CRX（0.6%）。发现基因型/表型相关性可以将患者分为两个主要组：第一组包括症状符合 LCA 传统定义的患者，即先天性或极早期视杆细胞营养不良，而第二组包括患有以下疾病的患者：严重但进行性的视杆细胞营养不良。此外，客观的眼科数据允许将每组细分为 2 个亚型。基于这些发现，Hanein et al.（2004）绘制了指导给定案例中 LCA 基因分子分析的决策流程图。如果可以获得从出生开始的最精确的临床病史，这些流程图可以减轻对新患者进行基因分型的繁重任务。

修饰基因

Zernant et al.（2005）使用微阵列疾病芯片评估了 298 名 LCA 患者，该芯片包括来自 6 个 LCA 基因（AIPL1、CRB1、CRX、GUCY2D、RPE65 和 RPGRIP1）编码区和相邻内含子序列的所有已知疾病相关变异， 2 早发性视网膜色素变性（RP；268000）基因（MERTK; 604705 和 LRAT，604863）。该微阵列在确定 93 名已知突变患者中现有遗传变异的效率超过 99%，并在 205 名新患者中约三分之一的患者中产生了至少 1 个与疾病相关的等位基因。298 名患者中的 22 名（7.3%）发现了超过 2 个变异，表明超过 1 个基因具有修饰作用。为了支持后一种假设，Zernant et al.（2005）发现，第三个等位基因在至少 5 个家族中与更严重的疾病表型分离。

Khanna et al.（2009）提出证据表明RPGRIP1L基因中有一个共同的等位基因（A229T；610937.0013）可能是由于其他突变（包括 LCA）而患有纤毛病的患者视网膜变性的调节剂。