KN 基序和锚蛋白重复结构域蛋白 4; KANK4

HGNC 批准基因符号：KANK4

细胞遗传学定位：1p31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:62,236,165-62,319,434（来自 NCBI）

▼ 说明

KANK家族的成员，如KANK4，含有一个KANK氨基末端（KN）基序、至少1个卷曲螺旋结构域和一个锚蛋白（见612641）重复结构域。KANK 蛋白似乎可以调节肌动蛋白应激纤维的形成（Zhu et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

Zhu et al.（2008）通过数据库分析，鉴定出人类KANK2（614610）、KANK3（614611）和KANK4。他们鉴定了大鼠和小鼠中所有 3 个 KANK 基因的直向同源物，以及鸡、鱼、海胆、苍蝇和线虫中至少 1 个 KANK 直向同源物。推导的 995 个氨基酸的人 KANK4 蛋白包含一个 KN 基序，随后是一个卷曲螺旋基序和 5 个 C 端锚蛋白重复序列。KN 基序包含富含亮氨酸和精氨酸的区域以及潜在的核定位和输出信号。RT-PCR在所有检查的组织中检测到KANK4表达，其中在结肠、肾、肝、肺和骨骼肌中表达最高。

▼ 基因功能

Zhu et al.（2008）发现小鼠成纤维细胞中人KANK2、KANK3或KANK4的过度表达减少了肌动蛋白应激纤维的形成。

Gee等（2015）通过对果蝇心脏肾细胞的功能遗传筛选，鉴定出一个与人类KANK家族基因相似的基因（CG10249），他们将其命名为“dKank”。RNAi-knockdown果蝇心脏肾细胞中的dKank与野生型相比，导致蛋白质摄取减少，并引起结构异常，包括裂隙隔膜异常和内吞液泡分布不均匀、液泡和溶酶体数量减少以及质膜上的腔隙通道减少。研究结果表明，dKank 是正常肾细胞功能和细胞骨架结构所必需的。

Gee等（2015）在成年大鼠肾脏中发现Kank4基因在肾小球足细胞胞体和初级突起中表达。然而，Kank4 并未表现出与突触蛋白的共定位（SYNPO; 608155），调节RHOA（165390）信号。与 KANK1（607704）和 KANK2 的研究结果相反，在培养的人足细胞中敲低 KANK4 并没有改变 RHOA、RAC1（602048）或 CDC42（116952）的活性状态，也没有改变足细胞的迁移表型与对照相比，表明足细胞中 KANK4 的功能可能不同，并且可能不涉及 RHO GTPase 信号通路。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据KANK4序列（GenBank BC041418）与基因组序列（GRCh37）的比对，将KANK4基因定位到染色体1p31.3。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关肾病综合征（参见例如 NPHS1, 256300）与 KANK4 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 614612.0001。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 意义不明的变体

KANK4、TYR801HIS（rs145623004）

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对肾病综合征的贡献（参见例如NPHS1, 256300）尚未得到证实。

Gee等人（2015）在来自斯洛伐克的2名肾病综合征近亲家庭成员（患者A1436-24和B324-21）中鉴定出纯合的c.2401T-C转换（c.2401T-C, NM_0181712.4） KANK4 基因的外显子 7 中，导致保守残基处 tyr801 替换为 his（Y801H）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序结合发现的，与该家族中的疾病分离。该变异在dbSNP数据库中报道频率较低（小于0.004），但并非以纯合状态出现。突变型 KANK4 蛋白在培养的人足细胞中的表达表明其具有与野生型相似的亚细胞定位。外显子组测序还鉴定出 THBS3 基因（188062）中的一个变异体，但尚未进一步评估。患者的表型复杂：均在 2 个月大时出现类固醇抵抗性肾病综合征并伴有血尿，肾活检显示局灶节段性肾小球硬化。其他异常包括智力障碍、面部畸形、身材矮小、心肌病和房间隔缺损。