额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4；FTDALS4

有证据表明额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症4（FTDALS4）是由染色体12q14上的TBK1基因（604834）杂合突变引起的。

▼ 说明

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4 是一种常染色体显性神经退行性疾病，其特征是成人或成人晚期出现认知障碍、行为异常和言语失用和/或上、下运动神经元体征。表型变化很大（Freischmidt et al., 2015 总结）。

关于FTDALS遗传异质性的讨论，参见FTDALS1（105550）。

▼ 临床特征

Freischmidt et al.（2015）报告了13个患有肌萎缩侧索硬化症的欧洲血统白人家族。平均发病年龄为 60 ，约 50% 的患者表现出认知障碍，通常进展为暴发性 FTD。87% 的患者在病程中出现延髓症状，其中 15% 出现延髓症状。1例患者尸检显示颞叶大量TDP43（605078）阳性核周包涵体和p62（SQSTM1；601530）-海马旁回阳性核周包涵体，但大脑其他部位无阳性核周包涵体。

Pottier et al.（2015）报道了 3 名无关女性患有 FTDALS4，表现为额颞叶痴呆或阿尔茨海默病。发病年龄为70至80，死亡年龄为72至90岁。

▼ 遗传

Freischmidt et al.（2015）报道的FTDALS4在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传和不完全外显一致。

Pottier et al.（2015）报道了一名已故患者（病例B）显示出神经退行性疾病的双基因遗传：全基因组测序发现OPTN（602432；602432；G538EfsX27）和TBK1（R117X）基因。他在 68 岁时出现了快速进展的认知和语言困难，到 69 岁时几乎变得哑巴。其他特征包括吞咽困难、手部动作不稳和动作缓慢，但没有明显的运动神经元疾病的临床证据。患者出现额叶痴呆症状，被诊断为原发性进行性失语症。他于 72 岁时去世。尸检显示额叶严重局灶性皮质萎缩、杏仁核和海马萎缩、黑质色素丧失以及中脑萎缩。存在p62-（601530）和TDP43阳性神经元和神经胶质包涵体。运动皮层或脑干没有神经元损失。他没有类似疾病的家族史。

▼ 分子遗传学

Cirulli 等人（2015）对 2,869 名 ALS 患者和 6,405 名对照者进行了全外显子组测序。分析表明TBK1是一个ALS基因（发现p = 1.12 x 10（-5），复制p = 5.78 x 10（-7），组合p = 3.60 x 10（-11）），可能解释0.905%的ALS案例。TBK1 结合并磷酸化许多参与先天免疫和自噬的蛋白质，包括 optineurin（OPTN；602432）和p62（SQSTM1；601530），两者都与ALS有关。Cirulli et al.（2015）得出的结论是，这些观察揭示了自噬途径在 ALS 中的关键作用。

Freischmidt et al.（2015）在来自 13 个患有 FTDALS4 的欧洲白种人家族的受影响成员中，在 TBK1 基因中鉴定出 8 个不同的杂合功能丧失突变（参见例如 604834.0001-604834.0005）。通过对 252 名 ALS 患者进行全外显子组测序，发现了前 9 个家族的突变，约占总病例的 4%。大多数突变的体外研究表明它们导致单倍体不足。有不完全外显的证据。其中一个家族还携带FUS基因突变（137070），与寡基因遗传一致。此外，还发现了4个杂合错义突变（参见例如E696K, 604834.0006），体外研究表明这些突变会导致TBK1功能受损。

Pottier et al.（2015）在 3 名无关的 FTDALS4 患者中鉴定出 TBK1 基因的杂合错义突变（参见例如 604834.0006 和 604834.0007）。这些突变是通过对 107 名已故 FTD 患者进行全基因组测序发现的。对患者细胞的蛋白质印迹分析显示，其中 2 名患者的突变蛋白水平降低。