磷脂酰肌醇3；GPC3
OCI-5，大鼠，同源物
HGNC 批准的基因符号：GPC3
细胞遗传学定位：Xq26.2 基因组坐标（GRCh38）：X:133,535,745-133,985,594（来自 NCBI）
▼ 说明
磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族的成员（包括 GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，通过共价糖基磷脂酰肌醇（GPI）键与质膜的胞外质表面结合。膜附着磷脂酰肌醇蛋白聚糖的主要功能是调节WNT、Hedgehog、成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白的信号传导（Filmus et al., 2008）。
▼ 克隆与表达
确定 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（SGBS；参见 312870），也称为辛普森畸形综合症（SDYS），Pilia 等人（1996）采用了位置克隆方法，使用 X/常染色体易位。他们使用了细胞系GM0097，该细胞系于1974年保藏在NIGMS储存库中。该细胞系源自一名被诊断患有贝克威斯-维德曼综合征（BWS; 130650）并显示出具有从头X;1易位的核型。核型表明她受到X染色体连锁SGBS而非BWS的影响，这是由11p上的突变决定的。他们在 Xq26 上组装的现有重叠群中绘制了断点，并发现了一个被他们称为 GPC3 的基因，该基因被这种易位中断。该基因在另一名过度生长和 X;16 易位的女性患者中被中断，并在 3 个不同的 SGBS 家族中表现出缺失。2,130 bp 的 cDNA 编码从序列起始处 151 bp 开始的 580 个氨基酸的推导蛋白。GPC3 与 GPC1 基因（600395）有许多相同的特征。
Filmus等人，1988年分离出大鼠Gpc3作为肠道中发育调节的转录物，Filmus等人，1995年表明Gpc3，他们称之为Oci-5，是GPI连接的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。
▼ 基因结构
Pilia et al.（1996）确定GPC3基因含有8个外显子，长度约为500 kb。
▼ 测绘
Shen等（1997）通过荧光原位杂交将GPC3基因定位到人Xq26和大鼠Xq36。
▼ 基因功能
Sood et al.（2006）利用DNA微阵列比较正常人胎盘与其他组织中的基因表达模式，发现与其他组织相比，胎盘绒毛部分中一些参与生长和组织重塑的基因表达水平相对较高。组织。其中包括GPC3、CDKN1C（600856）和IGF2（147470）。GPC3 和 CDKN1C 基因分别在 Simpson-Golabi-Behmel 综合征和 Beckwith-Wiedemann 综合征（130650）患者中发生突变，这两种都是胎儿胎盘过度生长综合征。相比之下，IGF2 的缺失与小鼠胎儿生长受限有关。Sood et al.（2006）认为，促进和抑制生长的基因表达相对较高，这表明控制胎盘发育的途径受到严格和局部的调控。
Capurro等（2008）发现GPC3在表达SHH（600725）的小鼠胚胎成纤维细胞和表达IHH（600726）的人胚胎肾细胞的培养基中抑制可溶性刺猬蛋白的活性。GPC3与SHH相互作用，但不与SHH受体Patched（PTCH1; 601309），并与 Patched 竞争 SHH 结合。此外，GPC3 诱导 SHH 内吞和降解。GPC3 的硫酸乙酰肝素链不是与 SHH 相互作用所必需的，但需要通过 GPI 锚定的膜附着。
Maurel et al.（2013）观察到microRNA-1291（MIR1291; 615487），GPC3在肝细胞癌中表达上调。他们发现MIR1291并不直接与GPC3 mRNA结合，而是通过与IRE1A（ERN1；ERN1;）结合并引导其降解来增强其稳定性。604033），一种核糖核酸内切酶，在内质网未折叠蛋白反应中发挥作用。在没有 MIR1291 的情况下，IRE1A 结合 GPC3 3-prime UTR 中的规范位点并切割 mRNA，通过未折叠的蛋白质反应导致其降解。与大多数 miRNA 通常结合靶 mRNA 3 素 UTR 中的互补序列不同，MIR1291 结合 IRE1A 5 素 UTR 中的互补位点以指导其降解。
Yu等人（2020）利用胶质母细胞瘤的原生小鼠模型发现了PIK3CA（171834）的几种驱动变体。他们进一步表明，磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族的分泌成员在这些肿瘤中选择性表达，并且GPC3驱动神经胶质瘤发生和过度兴奋。
▼ 细胞遗传学
Pilia 等人（1996）的初步研究中检查了 GPC3 基因 8 个外显子中的 6 个，结果在 6 名 SGBS 患者中发现了 3 名缺失。这表明大规模缺失可能是导致相当一部分辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征病例的原因。考虑到 GPC3 基因覆盖的基因组 DNA 区域很大（大约 500 kb），并且在一些涉及大基因的其他疾病中发现了高比例的缺失，例如，患有以下疾病的患者的肌营养不良蛋白基因（300377），这可能并不意外杜氏肌营养不良症（310200）。Lindsay等人（1997）进行了研究，以确定18个SGBS家系（约占报告病例的一半）中GPC3基因缺失的比例和类型。仅在 5 个家族中检测到缺失（其中 1 个家族之前曾报道过）。使用引物对进行 PCR 分析，扩增 GPC3 基因 8 个外显子中每个外显子的片段，并在除外显子 3 之外的该基因的所有外显子中发现缺失。结果表明，大规模缺失在 SGBS 中可能比在 SGBS 中不太常见。原本以为。一名外显子 4 和 5 缺失的患者缺乏特征性的面部畸形特征。这增加了 GPC3 基因缺陷参与更广泛的过度生长疾病的可能性。
▼ 分子遗传学
辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征，1 型
Veugelers et al.（2000）鉴定出1例SGBS患者存在GPC3外显子7（300037.0002）缺失。6 名 SGBS 患者出现 GPC3 点突变：1 个移码突变、3 个无义突变和 1 个剪接突变（300037.0004）预示着磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 蛋白功能的丧失。一种错义突变 W296R（300037.0003）改变了当时已鉴定的所有磷脂酰肌醇蛋白聚糖中发现的保守氨基酸。重现该突变的 GPC3 蛋白加工不良，未能增加硫酸乙酰肝素的细胞表面表达，表明该错义突变也是一种功能丧失突变。
Sakazume et al.（2007）在 7 名患有 SGBS1 的日本男孩中发现了 GPC3 基因的突变。其中一名男孩有一个受影响的弟弟。预计所有突变都会导致功能完全丧失。仅1例患者出现大缺失，并有5个无义突变和1个移码突变。没有明显的基因型/表型相关性。
体细胞肾母细胞瘤
White等人（2002）仅在Wilms瘤（194070）组织（300037.0006-300037.0007）中鉴定出GPC3基因中的2个非保守单碱基变化，暗示GPC3在Wilms瘤发展中可能发挥作用。他们指出，在一些Simpson-Golabi-Behmel综合征患者中发现了Wilms瘤（Hughes-Benzie et al., 1996；宣等，1999）。
▼ 动物模型
Capurro et al.（2008）指出，Gpc3-null小鼠胚胎在胚胎第12.5天时表现出显着的过度生长。他们发现，通过 Patched 和 Gli1（165220） mRNA 水平升高来测量，第 10.5 天至 13.5 天之间的胚胎表现出刺猬信号增强。
▼ 等位基因变异体（11个选例）：
.0001 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合症，1 型
GPC3、13-BP DEL、NT391
Xu et al.（1999）在一个患有辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征1型（SGBS1；SGBS1；SGBS1；312870）。这种独特的突变预计会在核苷酸 445 至 447 处产生移码，并带有提前终止密码子，从而产生截短的 79 个氨基酸蛋白质。
.0002 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合症，1 型
GPC3、EX7DEL
辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征 1 型（SGBS1；312870），Veugelers et al.（2000）报道了GPC3基因外显子7的缺失。异常的 GPC3 转录物具有改变的阅读框，导致外显子 8 中出现过早的终止密码子。由于预测的蛋白质缺乏硫酸乙酰肝素附着和 GPI 锚定的共有位点，因此作者得出结论，该蛋白质将无功能。
.0003 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合症，1 型
GPC3、TRP296ARG
Veugelers et al.（2000）报道，两名表兄弟均患有 1 型 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（SGBS1；312870）在GPC3基因1076位核苷酸处存在T-A颠换，导致296位（W296R）精氨酸替换为色氨酸。这是在其他 5 种哺乳动物磷脂酰肌醇蛋白聚糖中保守的残基，在线虫和果蝇中也发现了该残基。
.0004 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合症，1 型
GPC3、IVS5DS、GT、+1
在SGBS1（312870）成纤维细胞系中，Veugelers et al.（2000）在GPC3基因中发现了G-to-T颠换，预计这会用AGT密码子取代外显子5的剪接供体位点，从而添加一个蛋白质序列中存在异常精氨酸残基，后跟提前终止密码子。由于GPC3在成纤维细胞中不表达，因此无法证实突变的后果。
.0005 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合症，1 型
GPC3、ARG199TER
辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征 1 型（SGBS1；312870），Veugelers 等人（2000）在 GPC3 基因的第 785 位核苷酸处发现了一个 C 到 T 的转变，导致精氨酸 199 被提前终止密码子取代。
.0006 体细胞威尔姆斯肿瘤
GPC3、558C-T
White等人（2002）对41例男性肾母细胞瘤（194070）的肿瘤和正常组织进行了筛查，以确定GPC3基因中是否存在序列变异。两个非保守单碱基变化仅存在于肿瘤组织中，这暗示 GPC3 在肾母细胞瘤发展中可能发挥作用。一种变异是外显子 3 中的 558C-T 转变，将碱性组氨酸（his）变为不带电荷的极性酪氨酸（tyr）。另一个是第8号外显子中的1902G-A转换，将非极性丙氨酸（ala）变为极性苏氨酸（thr）（300037.0007）。
.0007 体细胞威尔姆斯肿瘤
GPC3，1902G-A
White等人（2002）对41例男性肾母细胞瘤（194070）的肿瘤和正常组织进行了筛查，以确定GPC3基因中是否存在序列变异。两个非保守单碱基变化仅存在于肿瘤组织中，这暗示 GPC3 在肾母细胞瘤发展中可能发挥作用。一种变异是外显子3（300037.0005）中的558C-T转变，将碱性组氨酸（his）改变为不带电荷的极性酪氨酸（tyr）。另一个是第8号外显子中的1902G-A转换，将非极性丙氨酸（ala）变为极性苏氨酸（thr）。
.0008 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征，1 型
GPC3、EX6DEL
Rodriguez-Criado等人（2005）描述了一个家系，其中通过携带者女性连接的3个不同同胞中的4个男性具有SGBS1（312870）并且GPC3基因中的外显子6缺失。除了SGBS的典型特征外，其中一些人还有新的发现，即2个兄弟的蝶鞍和6块腰椎异常。
.0009 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征，1 型
GPC3、IVS2DS、GA、+1
Rodriguez-Criado等人（2005）在2个SGBS1家系患者（312870）中发现GPC3基因存在剪接位点突变（IVS2+1G-A）。先证者面部粗糙，额头宽阔，舌中沟较深，右耳前凹陷，耳垂有皱纹，内眦赘皮，巨舌，上颚狭窄。
.0010 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合症，1 型
GPC3、ARG387TER
Romanelli等人（2007）在具有SGBS1（312870）的2个兄弟中，在GPC3基因的外显子4中发现了半合子1605C-T转换，导致arg387到ter（R387X）的取代。一名男孩患有严重的表型，包括生殖器不明确、肾积水、心脏缺陷和早逝。第二个男孩具有这种疾病的典型特征，但幸存下来。在未受影响的母亲中未发现该突变，表明生发嵌合体。
.0011 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征，1 型
GPC3、GLY556ARG
Penisson-Besnier等人（2008）在一名患有SGBS1（312870）的44岁男性中，在GPC3基因的外显子8中发现了一个1666G-A转换，导致gly556到arg（G556R）的取代。他出现了与颈动脉冗余相关的颈动脉夹层。Shi和Filmus（2009）产生G556R突变并将其转染到人293T细胞中。G556R 突变发生在对 GPC3 裂解至关重要的区域，这是 GPC3 通过 GPI 连接锚定到质膜上所必需的。蛋白质印迹分析和免疫染色表明，突变型 G556R 蛋白没有被聚糖化，并且存在于细胞裂解物和条件培养基中。研究结果表明，突变型 G556R 蛋白无法附着在 GPI 锚上，因此一旦到达细胞表面就会释放到条件培养基中。进一步的功能研究表明，G556R 突变导致功能丧失。
