肽甲硫氨酸亚硫酸还原酶; MSRA

HGNC 批准基因符号：MSRA

细胞遗传学定位：8p23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:10,054,292-10,428,891（来自 NCBI）

▼ 说明

蛋白质中的活性氧氧化甲硫氨酸残基，导致形成甲硫氨酸亚砜，从而损害蛋白质功能。形成蛋氨酸亚砜的S和R立体异构体，并被MSRA（EC 1.8.4.6）和MSRB还原（参见SEPX1；606216）（Schallreuter 等人总结，2006）。

▼ 克隆与表达

Moskovitz et al.（1996）克隆了牛的cDNA，编码255个氨基酸的推定蛋白，与大肠杆菌的MsrA（也称为pmsR）高度相似（61%同一性），并概括了这两种酶的特征是相似的。MSRA mRNA 在大鼠和人肾中高度表达，但在其他大鼠组织中表达程度较低。从大鼠肾脏和人中性粒细胞制备的无细胞提取物中发现了哺乳动物 MSRA 酶的最高比活性。已知中性粒细胞和巨噬细胞在呼吸爆发期间产生活性氧，在吞噬作用期间杀死入侵的细菌。建议 MSRA 的功能是修复在氧化爆发或存在活性氧自由基的其他情况下可能发生的蛋白质氧化损伤。Moskovitz等（1996）利用免疫细胞化学原位检测MSRA的表达。他们在所有检查的大鼠组织中都检测到了 MSRA，但它专门定位于肾髓质和视网膜色素上皮细胞，并且在神经元和整个神经系统中很突出。此外，血液和肺泡巨噬细胞显示出该酶的高表达。

Hansel et al.(2002)利用免疫组织化学分析和电子显微镜，在小鼠和大鼠肝脏的线粒体基质中检测到了Msra。

▼ 测绘

Lei等（2007）通过基因组序列分析，将MSRA基因定位到染色体8p23.1。

Moskovitz et al.（1996）将MSRA基因定位到小鼠染色体14的中心区域，与人类染色体13和8p21同线性同源的区域。

▼ 基因功能

Hansel等人（2002）确定人MSRA的前23个氨基酸构成线粒体靶向信号。信号序列的去除并没有改变 MSRA 针对含有甲硫氨酸亚砜的合成肽的活性。arg6、arg7 或 arg22 的突变或线粒体信号序列内疏水性延伸的扰动会扰乱或阻止 MSRA 的线粒体靶向。

Schallreuter et al.（2006）指出MSRA和MSRB需要与NADPH/硫氧还蛋白还原酶（见601112）/硫氧还蛋白（见187700）电子供体系统偶联才能发挥酶活性。通过免疫组织化学分析，他们发现人类黑素细胞中存在 MSRA、MSRB 和硫氧还蛋白还原酶的共表达。蛋白质印迹分析证实了 MSRA 和 MSRB 在人原代黑素细胞中的共表达。生化分析表明，人表皮黑素细胞的核和胞浆部分中的蛋氨酸亚砜的S-和R-非对映异构体均减少。

Lei等（2007）通过微阵列分析，在人类肝细胞癌（HCC）中显着下调的10个基因中鉴定出了MSRA。实时PCR和Western blot分析显示，与未转移的肝癌相比，转移的肝癌中MSRA mRNA和蛋白显着降低。MSRA 的转染减少了 HCC 细胞系的集落形成和侵袭性。

▼ 动物模型

活性氧对蛋白质的氧化与衰老、氧化应激和许多疾病有关。尽管游离的和蛋白质结合的蛋氨酸残基对氧化成蛋氨酸亚砜衍生物特别敏感，但这些氧化很容易通过蛋氨酸亚砜还原酶的作用来修复。为了更好地了解 MSRA 在代谢中的生物学作用，Moskovitz 等人（2001）创建了一种缺乏 Msra 基因的小鼠菌株。与野生型相比，该突变体对氧化应激（暴露于100%氧气）表现出增强的敏感性；在正常和高氧条件下寿命较短；6个月后形成非典型的（踮起脚尖）行走模式；氧化应激下组织中积累较高水平的氧化蛋白（羰基衍生物）；在氧化应激下上调硫氧还蛋白还原酶（见601112）表达的能力较差。这些观察结果表明，蛋氨酸亚砜还原酶在衰老和神经系统疾病中发挥着重要作用。

人们认为细胞成分的累积氧化损伤会导致衰老和与年龄相关的疾病。MSRA 通过将蛋氨酸亚砜还原回蛋氨酸来催化蛋白质中氧化蛋氨酸的修复。Ruan et al.（2002）报道，msrA基因主要在神经系统中过度表达，显着延长了果蝇的寿命。MSRA转基因动物对百草枯诱导的氧化应激具有更强的抵抗力，并且衰老引起的一般活动水平和生殖能力下降的发生时间明显延迟。这些结果表明，氧化损伤是寿命的重要决定因素，MSRA 可能对延长包括人类在内的其他生物体的寿命很重要。