丙酮酸羧化酶缺乏症
PC 缺乏症
共济失调伴乳酸酸中毒 II
丙酮酸羧化酶缺乏所致的 Leigh 坏死性脑病
丙酮酸羧化酶缺乏导致的 Leigh 综合征
丙酮酸羧化酶缺乏症是由丙酮酸羧化酶基因（PC；PC;）纯合或复合杂合突变引起的。608786）在染色体 11q13 上。
▼ 临床特征
PC 缺乏症可分为 3 个表型亚组。来自北美的患者（“A 组”）有乳酸血症和精神运动迟缓，而来自法国和英国的患者（“B 组”）则具有更复杂的生化表型，血清乳酸、氨、瓜氨酸、和赖氨酸，以及细胞内氧化还原紊乱，其中胞质室更加还原，线粒体室更加氧化。与A组相比，B组患者的存活率较低，通常存活不到3个月（Robinson et al., 1987）。C组相对温和。
北美表型（\'A 组\'）
Tada等人（1969）报道了一个家庭，其中有两姐妹可能患有同样的身体和智力障碍。先证者血清丙氨酸和丙酮酸升高，SGPT和肝脏丙酮酸脱羧酶活性正常，但丙酮酸羧化酶活性降低。高丙氨酸血症可能继发于丙酮酸水平升高。
Delvin等人（1972）指出肝脏中存在两种形式的丙酮酸羧化酶，一种对丙酮酸具有高Km，另一种对丙酮酸具有低Km。他们报道了一名糖异生异常、血浆丙酮酸、乳酸和丙氨酸水平升高的患者，其中低 Km 酶缺乏。
Atkin等（1979）报道了一名儿童乳酸性酸中毒、严重智力和发育迟缓以及近端肾酸中毒。实验室研究显示肝脏、肾皮质和脑部丙酮酸羧化酶活性严重缺陷。死后神经病理学检查未发现Leigh综合征（256000）的迹象，但观察到发育性和退行性病变。Oizumi et al.（1983）报道了一名 PC 缺乏症患者，伴有肾小管性酸中毒和胱氨酸尿。
Haworth 等人（1981）报道了 2 名无血缘关系的加拿大印第安婴儿患有 PC 缺乏症。两者均在婴儿期出现代谢性酸中毒。实验室检查结果包括血浆乳酸、丙酮酸、谷氨酸、脯氨酸和丙氨酸增加，以及皮肤成纤维细胞和肝脏中 PC 活性降低。两人都存活到了至少 2 ，并患有严重的智力障碍。
Gilbert等人（1983）报道了一名患有丙酮酸羧化酶缺乏症的婴儿。病理学研究显示大脑中有广泛的坏死区域，作者认为这与 Leigh 病一致（见 265000）。
Carbone等人（1998）研究了来自几个加拿大印第安人群体的11名男性和6名女性。7 例在出生时出现症状，10 例在 1 至 8.5 个月时出现症状。出现症状包括 10 例代谢性酸中毒、5 例癫痫发作、4 例呼吸窘迫、3 例肺炎和 3 例肌张力低下。临床病程的特点是频繁发生乳酸性酸中毒。 ，严重发育迟缓和肌张力低下 17 例，癫痫发作 8 例，低血糖 4 例，其他中枢神经系统受累（阵挛或手足徐动症）4 例。11 名患者在 3 个月至 4.75 岁之间死亡；6 人幸存，年龄从 3 个月到 19 岁不等。
\'法国形式\'（\'B组\'）
第二种形式的 PC 缺乏症，特别是在法国报道的，早期表现为乳酸酸中毒，但也显示血液中氨、瓜氨酸、脯氨酸和赖氨酸水平升高。此外，还存在细胞内氧化还原紊乱，导致乳酸/丙酮酸和乙酰乙酸/β-羟基丁酸比率增加。
Saudubray等（1976）报告了2例新生儿先天性乳酸性酸中毒伴肝PC缺乏的家族病例。疾病在出生后立即发病，以主要神经系统症状、高氨血症和高酮血症为特征。高乳酸血症与乳酸/丙酮酸比率增加和乙酰乙酸/β-羟基丁酸比率增加相关。作者认为，这种不寻常的代谢模式是由于 PC 缺乏和草酰乙酸依赖性线粒体氧化还原穿梭受损导致草酰乙酸合成减少所致。病程迅速致命。Coude等（1981）和Bartlett等（1984）也报道了B型PC缺陷的患者。
Robinson等人（1984）报道了来自加拿大7个家庭的8名丙酮酸羧化酶缺乏症患者。其中 5 名是纯美洲印第安人血统，2 名是没有血缘关系的白人，1 名是有亲属关系的埃及父母的后代。所有患者均在出生后不久至 5 个月大期间出现慢性代谢性酸中毒，其中 4 例至少发生过 1 次低血糖。6 名患者在 2 岁（10 天至 2 岁）时死亡，2 名活着的患者精神和身体发育迟缓。Robinson等人（1984）利用（3）H-生物素标记和（35）S-链霉亲和素检测含生物素的蛋白质，并用PC抗体进行免疫检测，区分了2组患者：“A”组合成的PC子具有正常分子量并被 PC 抗体识别的单元，但显示出很少的酶活性（称为 CRM（+ve）或 I 型），而“B”组没有可检测到的 PC 子单元，也没有蛋白质被抗体识别（称为CRM（-ve），或II型）。2 名具有 CRM（-ve）结果的患者（埃及患者和 1 名白种人患者）具有其他生化特征，包括高氨血症、瓜氨酸血症、赖氨酸血症和氧化还原状态改变（1 名患者），与 2017 年报告的患者特征相似。法国。这2名患者也因脂肪储存过多而提前死亡（10天和7周）并出现肝肿大。Robinson 等人（1984）得出结论，PC 缺陷的 2 种微妙类型是由 PC 基因中的 2 种不同突变引起的，其中 1 种合成无活性蛋白质，另一种导致蛋白质表达缺乏。
在对 16 名法国或美国 PC 缺陷患者培养的皮肤成纤维细胞进行的后续研究中，Robinson 等人（1987）证实，北美病例与存在正确分子的成熟含生物素蛋白有关。重量。三个具有法国表现的家系缺乏免疫反应性 PC 蛋白和 PC mRNA；然而，另外 3 个具有法国表现的家庭有蛋白质生产和 PC mRNA 的证据。Robinson等人（1987）得出结论，当法国病例产生PC酶时，它没有活性。
Pineda 等人（1995）报道了一名婴儿患有他们所谓的“法国”型丙酮酸羧化酶缺乏症，但严重程度稍轻。最初的新生儿症状是呼吸窘迫、严重代谢性酸中毒和低血糖倾向。6 个月大时，他出现急性神经系统症状、乳酸性酸中毒和高氨血症，并死于肺炎、心力衰竭和肾功能不全。酶学研究证实丙酮酸羧化酶缺乏。尸检分析显示脑室周围囊肿和弥漫性髓鞘形成不足。
Brun 等人（1999）报告了兄妹患有严重的 PC 缺乏症。两人出生时均患有巨头畸形和严重的缺血样脑损伤，并在出生后第一周因顽固性乳酸血症而死亡。女孩在妊娠 29.4 周时通过胎儿超声检查发现头围增加和脑室周围白质软化。培养的皮肤成纤维细胞中的 PC 活性低于对照的 2%。在脑室周围代谢需求最大时检测到病变。Brun等人（1999）推测，PC缺乏引起的能量剥夺会损害星形细胞对兴奋性毒性损伤的缓冲能力，并损害正常的微血管形态发生和自动调节，这两种机制都会导致脑室周围白质的囊性变性。作者指出，患有原发性乳酸血症的新生儿出生时脑超声发现囊性脑室周围白质软化，高度提示 PC 缺乏症。
“良性”型（“C组”）
Van Coster 等人（1991）报道了一名 7 岁女孩，其代谢和生化特征为北美 PC 缺乏症，病程良性，但运动和心理能力得以保留。她曾多次出现代谢性酸中毒，伴有乳酸、丙酮酸、丙氨酸、β-羟基丁酸、乙酰乙酸、赖氨酸和脯氨酸值升高，通过补液和碳酸氢盐治疗得到了很好的控制。PC 活动为正常值的 1.8%，她为 CRM（+ve）。作者评论了该患者独特的表型表达。
Schiff等人（2006）报道了一位患有非典型PC缺陷且生存期较长的患者。他在 3 日龄时出现急性酮症酸中毒、呼吸急促和肌张力低下。实验室研究显示乳酸血症，血浆氨基酸和氨正常。治疗成功后，他出院时乳酸与丙酮酸的比率增加，并建议避免禁食。在出生后的头两年，他出现轻度精神运动迟缓，并因间歇性急性失代偿而无法茁壮成长。培养的皮肤成纤维细胞中 PC 活性严重降低，从而得出正确的诊断。18 个月时的脑部 MRI 显示双侧额顶皮层下白质呈高信号强度。撰写报告时，他年仅 9 ，表现出轻度整体精神运动迟缓，伴有构音障碍和书写困难。治疗包括生物素、左旋肉碱、碳酸氢钠、柠檬酸钠和避免禁食。Schiff 等人（2006）指出，对于这种通常非常严重的疾病来说，相对较长的儿童期生存期并不常见。
▼ 诊断
产前诊断
Tsuchiyama等人（1983）报道了一名PC缺乏症患者，其PC活性约为正常人的5%。第二次妊娠时进行产前诊断，羊膜穿刺获得的培养羊水细胞PC活性在正常范围内。
在一个有 PC 缺乏风险的家庭中，Robinson 等人（1985）通过酶测定和（3）培养的胎儿皮肤成纤维细胞中蛋白质的 H-生物素标记证实了胎儿的诊断。
▼ 临床管理
Delvin 等人（1971）发现 PC 缺乏症患者对硫胺素给药有反应。由于硫胺素焦磷酸是丙酮酸脱氢酶的辅酶，丙酮酸脱氢酶是丙酮酸代谢替代途径的关键酶，因此作者认为硫胺素通过促进丙酮酸氧化的替代机制来恢复丙酮酸代谢。
Maesaka等人（1976）描述了两姐妹患有丙酮酸羧化酶缺乏症、严重的智力和运动迟缓以及Leigh综合征。先证者患有乳酸性酸中毒、低脑脊液葡萄糖、高丙氨酸血症以及尿乳酸、丙酮酸和丙氨酸增加。在接受硫胺素和硫辛酸治疗后，两名同胞的临床和生化指标均有所改善。
Oizumi 等人（1983）报道了一名伴有肾小管性酸中毒和胱氨酸尿症的 PC 缺乏症患者通过膳食补充剂天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺的成功治疗。
▼ 分子遗传学
Carbone等人（1998）在11名奥吉布瓦人和2名克里人A型丙酮酸羧化酶缺陷患者中发现了PC基因的错义突变（608786.0001）。米克马克血统的两兄弟的PC基因发生了颠换突变（608786.0002）。在某些分组中，载波频率估计高达十分之一。
Carbone等人（2002）在2个患有B型PC缺陷的兄弟中鉴定出PC基因2个突变的复合杂合性（608786.0005；608786.0005；608786.0006）。
Monnot et al.（2009）在 5 名不相关的 PC 缺陷患者中发现了 9 个新的 PC 基因突变（参见 608786.0007-608786.0009）：3 名患有更严重的 B 型 PC，2 名患有 A 型。所有患者中均检测不到培养的成纤维细胞。三个突变是移码，预计会引入提前终止密码子，1 个是框内删除，5 个是错义取代。尽管大多数 PC 突变被认为会干扰生物素代谢，但没有患者对生物素有反应。
▼ 基因型/表型相关性
Monnot et al.（2009）指出，在 5 名 PC 患者中，B 型始终与至少 1 个截短突变相关，而 A 型总是由 2 个错义突变引起。
▼ 群体遗传学
Carbone等人（1998）指出，在他们的CRM（+ve）PC缺乏症研究中，加拿大印第安人群体具有很强的代表性，在Micmac、Cree和Ojibwa都有案例。这个共同的语言群体起源于大约公元前 300 年安大略省南部的一个创始群体。有人认为，PC 基因中可能存在一个或多个致病突变，这些突变是北方“讲阿尔冈基语的民族”所特有的。
