常染色体显性智力发育障碍 30，伴有言语迟缓和行为异常; MRD30

智力低下，常染色体显性遗传 30

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体显性遗传性智力发育障碍-30（伴有言语迟缓和行为异常）（MRD30）是由染色体10p15上的ZMYND11基因（608668）杂合突变引起的。

▼ 说明

常染色体显性遗传性智力发育障碍30（伴有言语发育迟缓和行为异常）（MRD30）的特点是从婴儿早期就明显发育迟缓。认知障碍是可变的；许多患者能够进入特殊学校。常见的行为异常包括多动症、自闭症特征和攻击性。其他特征可能包括各种类型的癫痫发作、肌张力低下、轻度骨骼缺陷、喂养困难和畸形特征（Yates et al., 2020；奥茨等人，2021）。

▼ 临床特征

Coe et al.（2014）鉴定出来自6个家族的7个个体的ZMYND11基因具有功能缺失变异。1例家族性病例中，儿子患有整体发育迟缓、言语迟缓、社交困难、行为问题、面部特征畸形；受影响较轻的父亲有发育迟缓和行为问题，包括童年时期的攻击性行为和情绪波动。ZMYND11 突变的患者表现出轻度智力障碍和微妙的面部畸形，包括距离过远、上睑下垂和宽嘴。研究中的两名女性均被描述为有自闭症倾向，而四分之三的男性则有攻击性。

Yates et al.（2020）报告了 16 名患有智力发育障碍的个体，其中包括 13 名先证者。大多数患者的年龄在 2.5 岁至 22 岁之间，尽管 3 名受影响同胞的轻度受影响的母亲年龄为 47 岁。在下一代测序鉴定出 ZMYND11 基因杂合突变后，这些患者是通过国际合作确定的。所有患者均存在整体发育迟缓：大约在 2 至 3 岁时学会行走，在 2 至 4 岁时学会学会说话。两名患者无法行走，并且分别在 2.5 和 4 岁时还没有说话。智力障碍从轻度到中度不等，一些患者能够进入特殊学校。大多数人都有行为问题，包括注意力缺陷、多动、冲动、攻击性行为或自闭症特征。更多变化的特征包括肌张力低下（31%）、癫痫（31%）和轻度骨骼异常（69%），例如关节过度活动和短指。69%的患者存在畸形特征：包括浓眉、睫毛突出、鼻梁凹陷、球鼻、鼻孔前倾、上唇薄、嘴巴宽。

Oates 等人（2021）检查了 20 名 MRD30 患者的癫痫表型，其中包括几位之前报道过的患者。8 例患有局灶性癫痫，其中 4 例为非典型良性部分性癫痫（ABPE），1 例为罗兰迪克性癫痫。两名患者出现失神性癫痫发作，两名患者出现婴儿期难治性癫痫发作，提示癫痫性脑病。其余 8 名患者被注意到有癫痫发作，但缺乏足够的描述。对治疗的反应也各不相同：4 例出现难治性癫痫发作，而 3 例显示自发缓解或单一治疗控制；其他 13 名患者的治疗反应尚不清楚。所有患者均表现出发育迟缓，尤其是言语和语言方面的发育迟缓，以及不同程度的智力障碍，通常为轻度至中度。行为障碍，包括自闭症、多动症和攻击性，很常见。大约一半的患者出现非特异性畸形特征。脑成像显示没有异常或非特异性发现。

临床变异性

Cobben等（2014）报告了一名7岁男孩，其父母为非亲属俄罗斯人，患有严重发育迟缓、肌张力低下、身材矮小（-4.2 SD）、头围小（-2.9 SD）。妊娠因宫内生长迟缓、颈项透明度增加和羊水过少而变得复杂。他需要管饲，并被发现患有隐睾、尿道狭窄和幽门狭窄。畸形特征包括轻微的同位脊、低位耳朵、外眦赘皮、内眦赘皮、上斜且狭窄的睑裂、宽鼻梁和鼻翼、薄上唇、光滑的人中、下颌后缩、乳头间距宽且内陷、手指短而细、深手掌折痕、宽脚和脊椎异常。13 个月时的脑部成像显示髓鞘形成延迟。6 岁时，他可以借助设备行走、说 2 个单词，并表现出金字塔形迹象。新一代测序鉴定出ZMYND11基因中存在从头杂合错义突变（R600W）。未进行功能研究。Yates et al.（2020）指出，Cobben et al.（2014）报道的患者的表型与其他 MRD30 患者的表型有些不同，并表明错义突变可能具有与单倍体不足不同的效应，例如增益的功能。

▼ 遗传

Coe等（2014）报道的MRD30家族（DNA-013587）的遗传模式与常染色体显性遗传一致。Coe 等人（2014）在其他 MRD30 个体中发现的 ZMYND11 基因杂合突变是从头发生的。

Yates et al.（2020）和Oates et al.（2021）在MRD30患者中发现的ZMYND11基因杂合突变大多数是从头发生的。在某些情况下，突变是从轻度受影响的父母遗传的，与具有不完全外显率和可变表达性的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Coe 等人（2014）根据 29,085 名发育迟缓儿童与 19,584 名健康对照者建立了扩展拷贝数变异（CNV）发病率图，识别出 70 个显着的 CNV。然后，他们对另外 4,716 名发育迟缓或自闭症病例以及 2,193 名对照病例中的 26 个候选基因进行了重新测序。对 CNV 和单核苷酸变异（SNV）数据的综合分析确定了 10 个因推定功能丧失而富集的基因。其中包括ZMYND11，Coe等（2014）在来自6个家族的7个MRD30个体中鉴定出6个截短突变（例如608668.0001-608668.0005）。一名受影响的人从他受影响较轻的父亲那里遗传了这种突变。在 2 例（一名 9 岁女性和一名 17 岁女性）案例中，突变是从头发生的。其余患者的遗传性无法确定。

Yates等人（2020）在16名MRD30患者中报告了ZMYND11基因的杂合突变（参见例如608668.0006-608668.0009）。通过外显子组测序鉴定突变后，通过国际合作确定了这些患者。通过桑格测序证实了突变；gnomAD 数据库中不存在任何内容。8 例是新发的，1 例是由 3 个兄弟姐妹从其轻度受影响的母亲遗传的，1 例是父系遗传的，3 例是未知遗传的。突变发生在整个基因中。预计有 10 个变异会导致蛋白质截短，其中 2 个是错义变异，1 个变异影响剪接位点。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。作者假设 ZMYND11 的功能丧失和单倍体不足是最可能的发病机制，但不能排除其他机制。

Oates 等人（2021）在对 MRD30 患者的 43 个 ZMYND11 假定致病变异进行综述时指出，已经鉴定出不同类型的突变，包括错义突变和导致提前终止的突变。绝大多数突变是从头发生的，但也有一些父母遗传的情况，但外显率降低且表达性可变。不存在基因型/表型相关性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。