ZESTE 2 多梳蛋白压制复合物的增强子 2 子单元; EZH2

ZESTE 增强剂，果蝇，同源物 2
ENX1

HGNC 批准的基因符号：EZH2

细胞遗传学定位：7q36.1 基因组坐标（GRCh38）：7:148,807,383-148,884,291（来自 NCBI）

▼ 说明

EZH2基因编码组蛋白甲基转移酶，该酶构成多梳抑制复合物2（PRC2）的催化成分，其功能是启动参与细胞命运决定的基因的表观遗传沉默。EZH2 特异性甲基化核小体组蛋白 H3（参见 602810）赖氨酸 27（H3-K27）（Cao 等人，2002 年和 Ernst 等人，2010 年总结）。

▼ 克隆与表达

为了鉴定人类染色体 21 上可能导致唐氏综合症表型的基因，Chen 等人（1996）将外显子捕获应用于染色体 21 特异性文库中的粘粒 DNA。被克隆和部分表征的潜在外显子之一显示出与果蝇“zeste 增强子”蛋白从氨基酸 665 到氨基酸 694 的高度同源性。果蝇蛋白是 Polycomb 组的成员，该组维持同源基因抑制并被认为通过调节染色质来控制基因表达。Chen等人（1996）克隆了该人类同源物的全长cDNA，称为EZH2。

▼ 基因结构

Cardoso等人（2000）报告了EZH2基因的所有20个外显子以及相邻的剪接供体和剪接受体位点的特征，并给出了19个内含子的大小。转录在外显子 2 的开头附近开始。

▼ 测绘

Chen et al.（1996）将YAC内的人类EZH2 cDNA定位在21q22.2上的标记D21S65和ERG（165080）之间。然而，Cardoso等人（2000）后来通过FISH表明，功能性EZH2基因定位于7q35，而不是21q22，并且从染色体21粘粒中分离出的序列对应于假基因。

Laible等（1999）通过FISH将小鼠Ezh2基因定位到染色体6。

▼ 基因功能

多项证据表明，EZH2 蛋白在造血系统和中枢神经系统的正常和紊乱发育过程中发挥着关键作用。事实上，EZH2 蛋白已被证明与 VAV1 原癌蛋白（164875）和 ​​XNP 蛋白（300032）相关，XNP 蛋白是与智力低下相关的基因的产物（Cardoso et al., 1998）。

EZH2 蛋白的性质及其对恶性骨髓疾病关键区域的定位使得 Cardoso 等人（2000）提出 EZH2 基因参与骨髓性白血病 7q35-q36 畸变的发病机制（Dohner 等人， 1998）。

Varamally et al.（2002）通过基因表达谱证明EZH2在激素难治性转移性前列腺癌中过度表达（参见176807）。针对 EZH2 的小干扰 RNA（siRNA）双链体可减少前列腺细胞中 EZH2 蛋白的含量，并在体外抑制细胞增殖。前列腺细胞中 EZH2 的异位表达诱导了一组特定基因的转录抑制。EZH2 介导的基因沉默需要 SET 结构域，并通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性来减弱。转移性前列腺癌中 EZH2 mRNA 和 EZH2 蛋白的含量均增加。此外，表达较高浓度 EZH2 的临床局限性前列腺癌显示出较差的预后。因此，Varambally et al.（2002）得出结论，EZH2 的表达失调可能与前列腺癌的进展有关，并且是区分惰性前列腺癌和有致命进展风险的前列腺癌的标志物。

Cao等人（2002）报道了EED-EZH2复合物的纯化和表征，该复合物是果蝇ESC-E（Z）复合物的人类对应物。Cao et al.（2002）证明该复合物特异性地甲基化核小体组蛋白H3（见601128）的赖氨酸27（H3-K27）。通过染色质免疫沉淀分析，Cao 等人（2002）表明，H3-K27 甲基化与“Ultrabithorax”（Ubx）多梳反应元件上的 E（Z）结合共定位，并且依赖于 E（Z）结合，并且这种甲基化与与 Ubx 表达式。H3-K27 上的甲基化促进 Polycomb（Polycomb 抑制复合物 1（PRC1 复合物）的一个组成部分）与组蛋白 H3 N 末端尾部的结合。因此，Cao等人（2002）得出结论，他们的研究建立了组蛋白甲基化和Polycomb基团介导的基因沉默之间的联系。负责组蛋白甲基转移酶活性的复合物包括EZH2、SUZ12（606245）和EED（605984）。EZH2 包含 SET 结构域，这是除 H3-K79 甲基转移酶 DOT1 之外的所有已知组蛋白赖氨酸甲基转移酶的特征基序，因此可能是催化子单元。

Plath 等人（2003）证明，在胚胎外细胞和胚胎细胞中 X 失活开始期间，EED-EZH2 复合物瞬时募集至失活的 X 染色体，并伴随着 H3-K27 甲基化。复合物的募集和失活X上的甲基化依赖于Xist（314670）RNA，但与其沉默功能无关。Plath 等人（2003）得出的结论是，总的来说，他们的结果表明 EED-EZH2 介导的 H3-K27 甲基化在印记和随机 X 失活启动过程中发挥作用，并证明 H3-K27 甲基化不足以沉默不活跃 X。

Cha et al.（2005）表明，AKT（164730）在丝氨酸21位点磷酸化EZH2，并通过阻止EZH2与组蛋白H3结合来抑制其甲基转移酶活性，从而导致赖氨酸27三甲基化减少和沉默基因的去抑制。Cha et al.（2005）得出结论，他们的结果暗示AKT通过EZH2的磷酸化来调节甲基化活性，这可能有助于肿瘤发生。

Vire等人（2006）表明多梳基团（PcG）和DNA甲基转移酶系统的沉默途径是机械相连的。他们发现，在 Polycomb 抑制复合物 2 和 3（PRC2/3）的背景下，PcG 蛋白 EZH2 与 DNA 甲基转移酶 DNMT1（126375）、DNMT3A（602769）和 DNMT3B（602900）相互作用，并与 DNMT 相关联。体内活性。染色质免疫沉淀表明 DNMT 与几个 EZH2 抑制基因的结合取决于 EZH2 的存在。此外，Vire et al.（2006）通过亚硫酸氢盐基因组测序表明，EZH2 是 EZH2 靶启动子 DNA 甲基化所必需的。Vire 等人（2006）得出的结论是，他们的结果表明 EZH2 作为 DNA 甲基转移酶的招募平台，从而强调了两个关键表观遗传抑制系统之间以前未被认识到的直接联系。

Kamminga et al.（2006）的研究表明，EZH2 与 Latexin（LXN; 609305），干细胞调节剂。

Varamally et al.（2008）证明癌细胞系中EZH2的表达和功能受到microRNA 101（MIRN101；见612511）。对人类前列腺肿瘤的分析表明，MIRN101 表达在癌症进展过程中降低，同时 EZH2 表达增加。编码 MIRN101 的 2 个基因组位点之一或全部在 37.5% 的临床局限性前列腺癌（参见 176807）细胞（16 中的 6 个）和 66.7% 的转移性疾病细胞（33 中的 22）中体细胞丢失。Varamally et al.（2008）提出，癌症中MIRN101的基因组缺失会导致EZH2过度表达，并伴随表观遗传途径的失调，从而导致癌症进展。

Terranova et al.（2008）发现，小鼠Ezh2和Rnf2（608985）在早期胚胎发育过程中孤立地需要基因组收缩和印记基因的抑制。

Polycomb抑制复合物-2（PRC2；PRC2；参见 601674）取决于其通过 EZH2 子单元和复合物的至少 2 个其他子单元：SUZ12（606245）和 EED（605984）的催化 SET 结构域对组蛋白 3（H3K27）的 lys27 三甲基化的能力。Margueron 等人（2009）表明，EED 的羧基末端结构域特异性地与携带与抑制性染色质标记相关的三甲基赖氨酸残基的组蛋白尾结合，这导致 PRC2 甲基转移酶活性的变构激活。EED 中的突变阻止其识别抑制性三甲基赖氨酸标记，从而在体外消除了 PRC2 的激活，并且在果蝇中降低了整体甲基化并扰乱了发育。Margueron 等人（2009）得出的结论是，他们的发现提出了 H3K27 甲基-3 标记的遗传模型，该模型解释了抑制性染色质结构域的维持以及组蛋白修饰从母细胞到子细胞的传递。

Chen et al.（2005）表明，正常人前列腺上皮细胞中EZH2表达增加会抑制DAB2IP（609205）基因表达。相反，通过 siRNA 敲低前列腺癌细胞中的内源性 EZH2 水平会增加 DAB2IP 的表达。在前列腺癌（而非正常前列腺上皮细胞）中，包含 EED 和 SUZ12 的 EZH2 复合物与 DAB2IP 启动子相关，并通过甲基化 H3K27 和 HDAC1（601241）增加启动子占用率。EZH2 的敲除减少了甲基化 H3K27 和 HDAC1 与 DAB2IP 启动子的关联。Chen等人（2005）得出结论，DAB2IP是前列腺上皮中EZH2介导的基因沉默的靶标。

Ezhkova et al.（2009）发现小鼠表皮祖细胞中Ezh2的表达随着胚胎分化和出生后增殖活性的下降而减弱。基底角质形成细胞中 Ezh2 的条件性敲除导致角质层和颗粒层增厚，并在胚胎中过早获得表皮屏障功能。从分子角度来看，这些变化与 H3K27 三甲基化标记的整体减少相关，特别是与 Ink4a（CDKN2A；600160）/Ink4b（CDKN2B；600431）。该位点组蛋白修饰的减少允许招募 AP1 转录因子（参见 165160）以及与表皮分化相关的基因的表达。

Min et al.（2010）主要使用小鼠肿瘤模型和对人类前列腺癌细胞进行基因操作，表明直接 EZH2 介导的 DAB2IP 下调诱导了癌细胞的上皮间质转化（EMT），并增加了转移潜力。DAB2IP下调激活RAS（HRAS；190020）和NFKB（参见164011）。RAS 激活促进细胞生长，而 NFKB 激活则触发 EMT 和转移。Min et al.(2010)发现人前列腺癌组织中EZH2和DAB2IP表达呈负相关，DAB2IP表达与肿瘤分级呈负相关。Min et al.（2010）得出结论，EZH2对DAB2IP的表观遗传抑制是人类前列腺癌中DAB2IP失活并增加转移潜力的主要机制。

Xu et al.（2011）分离了小鼠胚胎内胚层细胞，并评估了肝脏或胰腺命运选择时激活的沉默基因调控元件的组蛋白修饰，发现肝脏和胰腺元件具有不同的染色质模式。此外，通过骨形态发生蛋白（BMP）招募组蛋白乙酰转移酶P300（602700）；参见 600799）信号传导，组蛋白甲基转移酶 Ezh2 在命运选择中具有调节作用。Xu等人（2011）得出的结论是，他们的研究揭示了多能祖细胞内染色质状态的功能性“预模式”以及调节细胞命运诱导的潜在靶标。

Xu等（2012）发现EZH2在去势抵抗性前列腺癌细胞中的致癌功能（见176807）与其作为转录抑制因子的作用无关。相反，它涉及 EZH2 充当关键转录因子（包括雄激素受体）共激活因子的能力（313700）。该功能开关依赖于 EZH2 的磷酸化，并且需要完整的甲基转移酶结构域。

Di Meglio 等人（2013）研究了组蛋白甲基转移酶 Ezh2 在小脑前脑桥核切向迁移中的作用，小脑前脑桥核是新皮质和小脑之间的主要中继。通过抵消 sonic humighog（见 600725）通路，Ezh2 抑制背侧后脑神经生长因子-1（601614），从而允许正常的脑桥神经元迁移。在 Ezh2 突变体中，异位神经生长因子-1 去抑制导致异常迁移和多生核在脑回路中的整合。此外，根据桥尾祖细胞起源的脑桥核的内在拓扑结构在整个迁移过程中得以维持，并与模式化的皮质输入相关。Ezh2维持空间限制性Hox表达，进而调节迁移神经元中排斥性受体Unc5b（607870）的差异表达；它们共同产生对环境神经生长因子-1 具有不同反应性的子集。因此，Di Meglio et al.（2013）得出结论，内在和外在转录程序的Ezh2依赖性表观遗传调控控制着皮质-桥桥-小脑通路中的地形神经元引导和连接。

Fillmore et al.（2015）证明EZH2抑制对体外和体内非小细胞肺癌的TopoII抑制剂反应有不同的影响。EGFR（131550）和BRG1（603254）突变是预测EZH2抑制对TopoII抑制剂敏感性增强的遗传生物标志物。BRG1 功能丧失突变型肿瘤对 EZH2 抑制作出反应，增加 S 期、后期桥接、细胞凋亡和 TopoII 抑制剂敏感性。相反，EGFR 和 BRG1 野生型肿瘤响应 EZH2 抑制而上调 BRG1，并最终对 TopoII 抑制剂产生更强的耐药性。由于 EGFR 和 BRG1 之间的遗传拮抗作用，EGFR 功能获得性突变肿瘤也对双重 EZH2 抑制和 TopoII 抑制剂敏感。

Peng等（2015）利用人卵巢癌证明EZH2介导的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）和DNMT1（126375）介导的DNA甲基化抑制肿瘤产生TH1型趋化因子CXCL9（601704）和CXCL10 （147310），随后确定效应 T 细胞向肿瘤微环境的运输。表观遗传调节剂治疗可消除抑制并增加效应T细胞肿瘤浸润，减缓肿瘤进展，提高PDL1（PDCD1LG1;）的治疗效果。605402）荷瘤小鼠检查点阻断和过继性T细胞输注。此外，肿瘤 EZH2 和 DNMT1 与肿瘤浸润 CD8+ T 细胞和患者预后呈负相关。由此，Peng等（2015）得出结论：TH1型趋化因子的表观遗传沉默是肿瘤一种新的免疫逃避机制。

Maier等人（2015）利用小鼠胚胎干细胞（ESCs）证实了两种主要的抑制性组蛋白甲基转移酶复合物PRC2和G9a（EHMT2）之间的相互作用；604599）-Glp（EHMT1; 607001）。此外，这些配合物共享多个相互作用伙伴，包括Znf518a（617733）和Znf518b（617734）。在体外，Znf518b 直接与 G9a 和 2 个替代 PRC2 甲基转移酶子单元 Ezh1 和 Ezh2 相互作用。小鼠 ESC 中 Znf518b 的敲低减少了整体 H3K9 二甲基化。Maier et al.（2015）得出结论，ZNF518B可能介导PRC2和G9A-GLP之间的关联并调节G9A-GLP活性。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

Nikoloski 等人（2010）在 102 名骨髓增生异常综合征患者（252270）中的 13 名患者的骨髓细胞中发现了染色体 7q36.1 的杂合获得性（体细胞）缺失，其中包含 EZH2 和 CUL1（603134）基因。另外两个受影响的个体在该区域具有单亲二体性（UPD）。对 1 名患者剩余等位基因的基因组分析显示，CUL1 没有畸变，但 EZH2 存在截短突变。对EZH2基因的进一步测序发现，126个个体中的8个（26%）存在体细胞突变，其中包括最初的102个个体。三个人有双等位基因突变。总体而言，23% 的受影响个体存在 EZH2 基因缺失和/或点突变，其中 40% 的个体还存在 TET2 基因缺陷（612839）。与没有这些缺陷的个体相比，染色体 7q 有缺陷的个体的生存率明显较差。研究结果表明，EZH2 在某些情况下可能充当肿瘤抑制基因，并且可能影响可能导致癌症的表观遗传修饰，因为 EZH2 充当组蛋白甲基转移酶。

Ernst et al.（2010）发现，12 名患有骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤并获得性 UPD（包含染色体 7q36）的个体中，有 9 名也具有纯合 EZH2 突变。对 614 名骨髓疾病患者的进一步测序发现，其中 42 名患者存在 49 个单等位基因或双等位基因 EZH2 突变；这些突变最常见于骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤患者（219 例中的 27 例，12%）和骨髓纤维化患者（30 例中有 4 例，13%）。一些患者患有难治性贫血，这表明体细胞获得这些异常可能是疾病过程中的早期事件。鉴定出的突变导致组蛋白甲基转移酶活性过早链终止或直接废除，这表明 EZH2 可以作为骨髓恶性肿瘤的肿瘤抑制因子。

Morin et al.（2010）在滤泡性淋巴瘤和仅生发中心 B 细胞亚型的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤病例中发现了影响保守 EZH2 SET 结构域的外显子 15 中 tyr641 残基的复发性体细胞突变（参见 605027） 。体外功能分析表明，所有 4 个 tyr641 突变体的甲基化能力均降低了约 7 倍。

Makishima等（2010）分析了344例髓系恶性肿瘤患者的EZH2基因，其中15例有UDP7q，30例有del（7q），299例没有染色体7杂合性丢失。他们在3例患者中发现了4种不同的EZH2突变。 15 名 UDP7q 患者中的 20%（20%）和 30 名 del（7q）患者中的 2 名（7%）；在 1 名没有 LOH7q 的患者中，发现了杂合移码突变。所有体细胞突变均位于外显子 18 或 19，编码 EZH2 基因的 SET 结构域。Makishima 等人（2010）指出，以前在 B 细胞淋巴瘤患者中发现的 tyr641 的改变（Morin 等人，2010）在任何筛选的患者中均未发现。

Ntziachristos 等人（2012）报道，25% 的 T-ALL（613065）中存在编码 PRC2 关键成分的 EZH2 和 SUZ12（606245）基因的功能丧失突变和缺失。为了进一步研究 PRC2 在 T-ALL 中的作用，Ntziachristos 等人（2012）使用了 NOTCH1（190198）依赖性疾病小鼠模型以及人类 T-ALL 样本，并结合了位点特异性和全局分析NOTCH1驱动的表观遗传变化。这些研究表明，NOTCH1的激活通过拮抗PRC2的活性，特异性诱导组蛋白3的抑制标记lys27三甲基化（H3K27me3）的丧失。Ntziachristos 等人（2012）得出的结论是，他们的研究表明 PRC2 在人类白血病中具有肿瘤抑制作用，并表明致癌性 NOTCH1 和 PRC2 在基因表达和细胞转化调节功能之间存在迄今为止未被认识的动态相互作用。

McCabe等（2012）发现特异性、直接抑制EZH2甲基转移酶活性可能有效治疗EZH2突变淋巴瘤。GSK126 是一种有效、高选择性、S-腺苷甲硫氨酸竞争性、EZH2 甲基转移酶活性的小分子抑制剂，可降低整体 H3K27me3 水平并重新激活沉默的 PRC2 靶基因。GSK126 可有效抑制小鼠弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）异种移植物中 EZH2 突变生发中心 B 细胞亚型的增殖。

韦弗综合症

Gibson等人（2012）对2名无关的Weaver综合征（WVS；277590）和他们的4位未受影响的父母。两名患者的 EZH2 基因均发现杂合性从头突变（分别为 Y153del, 601573.0001 和 H694Y, 601573.0002）；桑格测序证实了突变的存在及其从头状态。对第三名韦弗综合征患者的 EZH2 进行测序，结果显示存在另一种从头错义突变（P132S；P132S；601573.0003）。Gibson et al.（2012）指出，之前在慢性粒单核细胞白血病中发现了his694位点的体细胞突变，并且在其他血液恶性肿瘤中发现了690位和693位附近残基的突变（Makishima et al., 2010）。鉴于已有报道称 Weaver 综合征患者会发生肿瘤或恶性肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病，Gibson 等人（2012）提出，EZH2 组成型突变可能会导致轻度的恶性肿瘤倾向。

Tatton-Brown和Rahman（2013）回顾了NSD1（606681）和EZH2基因之间的异同，分别导致过度生长的Sotos和Weaver综合征。作者指出，在骨髓恶性肿瘤中已发现的 3 种体细胞突变已被证明在本质上存在时会导致韦弗综合征，但尚未有韦弗综合征患者发展为恶性肿瘤。表型不同的原因尚不清楚。

Tatton-Brown 等人（2011）在 4 名具有 Weaver 综合征典型特征的患者中发现了 EZH2 基因的杂合突变（参见例如 601573.0004-601573.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在可供研究的 7 个父母样本中不存在，这表明至少有 3 名患者的突变是从头产生的。Tatton-Brown 等人（2011）指出，其中 2 名患者的突变（R684C，601573.0004 和 Y733X，601573.0005）也被 Ernst 等人（2010）检测为 CMML 和骨髓纤维化的体细胞突变。Tatton-Brown 等人（2011）对另外 300 名临床诊断为韦弗综合征或定义为具有身高或头围的非特异性过度生长综合征的患者进行了 EZH2 基因的编码序列和内含子-外显子边界的桑格测序至少比平均值高 2 个标准差，以及可变的附加表型特征。300 名患者中有 15 名发现了被认为致病的变异，但这 15 名患者中大多数的表型并未说明；其中9个突变是从头突变，1个（K156E）是在一个非特异性过度生长的家系（病例2）中遗传的，与表型完全分离，5个是未知的遗传。在 19 名患有 EZH2 突变的患者中，最突出的发现是身高增加，所有患者均比平均值高出至少 2 个标准差，其中 9 名患者比平均值高出 4 个标准差以上。头围的增加没有那么显着。学习障碍很常见，大多数为轻度至中度，有些没有报告学习困难。

▼ 动物模型

在小鼠中，Ezh2 多梳蛋白在胚胎淋巴细胞生成部位最为丰富。在人类中，EZH2 在增殖的生发中心 B 细胞中表达上调。Ezh2缺陷小鼠会遭受早期胚胎死亡（O\'Carroll et al., 2001）。Su等人（2003）利用Cre-loxP条件诱变证明Ezh2通过调节组蛋白H3（见601128）甲基化和免疫球蛋白重链（IGH；见147100）重新排列。他们提出，EZH2 依赖性组蛋白 H3 甲基化会导致正常 IGH 重排所需的染色质修饰，这对于早期 B 细胞发育至关重要。

编码p16（Ink4a）和p19（Arf）亚型的Cdkn2a（600160）表达增加，限制了衰老小鼠胰腺β细胞的再生。Chen et al.（2009）表明Ezh2抑制胰岛β细胞中的Cdkn2a。衰老的胰岛 β 细胞中的 Ezh2 水平下降，这种损耗与 Cdkn2a 处组蛋白 H3 三甲基化的减少以及 p16（Ink4a）和 p19（Arf）水平的增加同时发生。在幼年小鼠中条件性删除β细胞Ezh2也会降低Cdkn2a位点的H3三甲基化，导致p16（Ink4a）和p19（Arf）水平早熟增加。这些突变小鼠的 β 细胞增殖和质量减少、低胰岛素血症和轻度糖尿病，这些表型可以通过 Cdkn2a 的种系缺失来挽救。在野生型小鼠中用链脲佐菌素破坏 β 细胞会增加 Ezh2 的表达，并伴有适应性 β 细胞增殖和 β 细胞团的重建。相比之下，经过类似治疗的突变小鼠无法再生β细胞，导致致命的糖尿病。Chen等人（2009）得出结论，EZH2是CDKN2A的表观遗传抑制和正常β细胞扩增所必需的，并且β细胞再生失败会导致糖尿病。

Delgado-Olguin et al.（2012）发现，小鼠前心区Ezh2的条件性缺失导致出生后右心肥厚和纤维化。Ezh2 敲除心脏的基因表达谱显示 Six1（601205）的去抑制，同时激活 Six1 依赖性骨骼肌特异性基因。在培养的新生儿小鼠心肌细胞中过表达 Six1 导致的肥大与肥大激动剂内皮素 1（EDN1；EDN1；EDN1）诱导的肥大相当。131240）。Ezh2 敲除心脏中 Six1 的敲除完全挽救了心脏表型。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 织布综合症

EZH2、3-BP DEL、NT457

一名 30 岁男性（患者 1），患有韦弗综合征（WVS；277590），最初由 Weaver 等人（1974）报道，Gibson 等人（2012）鉴定出 EZH2 基因外显子 5 中核苷酸 457（457_459del）处的从头 3-bp 缺失杂合性，导致密码子153处的酪氨酸残基（tyr153del）。

.0002 织布综合症

EZH2、HIS694TYR

一名 11 岁女孩患有韦弗综合征（WVS；277590），Gibson et al.（2012）鉴定了EZH2基因外显子18中从头2080C-T转换的杂合性，导致EZH2基因活性位点的结子结构内发生his694-to-tyr（H694Y）取代SET 结构域，预计会破坏酶辅助因子 S-腺苷-L-甲硫氨酸的结合。

.0003 韦弗综合症

EZH2、PRO132SER

一名 19 岁女性，患有韦弗综合征（WVS；277590），Gibson et al.（2012）鉴定了EZH2基因外显子5中从头394C-T转变的杂合性，导致pro132到ser（P132S）的取代。

.0004 织布综合症

EZH2、ARG684CYS

具有典型韦弗综合征（WVS；Tatton-Brown et al.（277590），Tatton-Brown et al.（2011）在EZH2基因中发现了一个杂合的c.2050C-T转变，导致arg684到cys（R684C）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。可以接受检测的一位父母没有携带突变。

.0005 织布综合症

EZH2、TYR733TER

具有典型韦弗综合征（WVS；Tatton-Brown et al.（277590），Tatton-Brown et al.（2011）在EZH2基因中发现了一个从头杂合的c.2199C-G颠换，导致tyr733-to-ter（Y733X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0006 韦弗综合症

8-BP DUP，NT2204

具有典型韦弗综合征（WVS；277590），Tatton-Brown 等人（2011）在 EZH2 基因中发现了一个从头杂合的 8 bp 重复（c.2204_2211dupAGGCTGAT），预计会导致移码和提前终止密码子。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。