半乳糖激酶1; GALK1

GALK
GK1

HGNC 批准的基因符号：GALK1

细胞遗传学定位：17q25.1 基因组坐标（GRCh38）：17:75,751,469-75,765,192（来自 NCBI）

▼ 说明

半乳糖激酶（EC 2.7.1.6）催化半乳糖磷酸化为半乳糖-1-磷酸，这是半乳糖代谢的第一步（Stambolian et al., 1995）。

▼ 克隆与表达

Stambolian et al.（1995）分离出编码人半乳糖激酶的cDNA。该蛋白由392个残基组成，计算分子量为42.3 kD，与人GALK2基因产物（137028）的氨基酸一致性为34.6%。Northern 印迹分析检测到 1.35 kb mRNA 转录物。

Ai et al.（1995）分离了半乳糖激酶的cDNA，与人半乳糖激酶有88%的氨基酸序列同一性。Galk1 在所有检查的组织中都有表达。

▼ 基因结构

Bergsma et al.（1996）发现人类GALK1基因包含8个外显子，跨度约7.3 kb的基因组DNA。研究发现GALK1启动子与其他管家基因具有许多共同特征，包括高GC含量、多个Sp1转录因子（189906）结合位点拷贝以及不存在真核生物中常见的TATA框和CCAAT框基序。聚合酶 II 启动子。5-prime-RACE PCR 分析表明，GALK1 mRNA 在 5-prime 末端是异质的，转录位点出现在编码区 ATG 起始位点上游 21 至 61 bp 之间的许多位置。GALK1 cDNA 的体外转录实验表明该蛋白是胞质蛋白，与内质网膜不相关。

▼ 测绘

非洲绿猴中，半乳糖激酶和胸苷激酶的结构基因（TK1；188300）在大小、形状和吉姆萨带型方面与人类染色体17相似（Croce等，1974）。Elsevier et al.（1975）将人类 GALK 基因座分配给染色体 17q21-q22。

Klobutcher and Ruddle（1979）通过染色体介导的基因转移（CMGT）在17q上发现了以下基因顺序：cen--GALK--（TK1--COL1A1；120150）。后来的研究（Ruddle，1982）将生长激素基因簇放在GALK和（TK1--COL1A1）之间。de Jonge et al.（1985）根据CMGT共转移到小鼠细胞的模式得出结论，序列为cen--GALK--TK1--GAA（606800）。Xu et al.（1988）得出结论，GALK位于TK1的端粒侧。

Stambolian等（1995）通过荧光原位杂交证明GALK基因位于17q24，而不是之前推断的17q21-q22区域。

通过种间回交分析，Ai等（1995）将小鼠Galk1基因定位到染色体11的远端区域，与人类17q22-q25显示同线同源性。

▼ 基因功能

Schoen等人（1984）发现GALK纯合子和杂合子培养的成纤维细胞也缺乏TK活性。酶对三氟胸苷敏感性的明显改变表明 TK 分子发生了质的变化。这两种酶的相互依赖性已在中国仓鼠中得到证实。紧密联系的进化保守性可能基于这种相互依赖性。纯合子和杂合子中的 TK 水平大致相同，表明 TK1 基因座上的 GALK 突变具有显性效应。Okajima等人（1987）在培养的淋巴母细胞中报道了相同的发现。

▼ 分子遗传学

Vigneron（1971）报道了红细胞半乳激酶的电泳研究。Tedesco 等人（1972，1977）提出的证据表明，与可比较的白人群体相比，美国黑人群体中的红细胞半乳糖激酶活性显着较低，并得出结论，这种差异是由于多态性造成的，称为“费城” \'变体，符号为GALK（P）。Soni等人（1988）报道GALK（P）变体存在于种族单一的美国黑人中。

半乳糖血症II

2例无血缘关系的II型半乳糖血症患者（GALAC2；Stambolian et al.（1995）在GALK1基因中鉴定出2个不同的纯合突变（V32M, 604313.0001；230200），或半乳糖激酶缺乏症。E80X，604313.0002）。其中一名患者此前已被 Pickering 和 Howell（1972）报道过。

Asada 等人（1999）在 7 名无关的日本半乳糖激酶缺乏症患者中发现了 5 个 GALK1 基因突变。

Kolosha 等人（2000）在 13 名半乳糖激酶缺乏症患者的 GALK1 基因中发现了 12 种不同的突变。其中一个突变（Q382X；604313.0004）在检查的13个先证者中的6个发生，其余11个为独特突变。每个突变基因在非洲爪蟾卵母细胞中的表达导致半乳糖激酶活性水平非常低。

通过对新生儿的大规模筛查，Okano等人（2001）在3名患有轻度GALK缺陷的婴儿中发现了一种新的且普遍的GALK变异，称为Osaka变异，与A198V突变（604313.0006）相关。一项人群研究显示，A198V在日本人中的患病率为4.1%，在韩国人中为2.8%，台湾人和中国人的发病率较低，美国黑人和白人中没有发病率，频率明显较高（7.8%；日本人患有双眼白内障，P 小于 0.023）。他们认为这种变异起源于日本和韩国的祖先，是老年人白内障的一个因素。

▼ 动物模型

Ai et al.（2000）克隆了小鼠Galk1基因，并通过基因打靶对其进行了破坏。正如预期的那样，半乳糖在 Galk1 缺陷小鼠中的代谢非常差。此外，半乳糖和半乳糖醇在 Galk1 缺陷小鼠的多个组织中积累。令人惊讶的是，即使喂食高半乳糖饮食 6 个月，Galk1 缺陷动物也没有形成白内障。由于醛糖还原酶（ALDR1; 103880）在小鼠晶状体中的含量非常少，因此将Galk1缺陷型小鼠与表达人ALDR1的小鼠杂交。将此转基因引入 Galk1 缺陷背景会导致出生后第一天内白内障的形成。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 半乳糖血症 II

GALK1、VAL32MET

患有半乳糖激酶缺乏症和先天性白内障的儿童（GALAC2；230200），Stambolian et al.（1995）在GALK1基因中鉴定出纯合的94G-A转变，导致val32到met（V32M）的取代。体外功能表达研究表明V32M突变导致酶活性显着降低。

.0002 半乳糖血症 II

GALK1、GLU80TER

患有半乳糖激酶缺乏症和白内障的婴儿（GALAC2；Stambolian et al.（1995）在生命的第一年内发现了 GALK1 基因中的纯合 238G-T 颠换，导致 glu80-to-ter（E80X）取代。半乳糖激酶活性接近于零，与纯合性一致。父母是堂兄弟姐妹，两人都具有与杂合性一致的半乳糖激酶活性，并且没有白内障。

.0003 半乳糖血症 II

GALK1、PRO28THR

来自保加利亚的6个罗姆（吉普赛）家庭的受影响成员患有半乳糖激酶缺乏症（GALAC2；230200），Kalaydjieva et al.（1999）鉴定出GALK1基因中的纯合563C-A颠换，导致pro28到thr（P28T）突变。该同族通婚人群中 P28T 携带率约为 5%。作者得出的结论是，这种突变很可能是 Gitzelmann（1967）最初描述的病例中半乳糖激酶缺乏的原因。

Kolosha等人（2000）在一名受影响的5天大的土耳其血统男婴中发现了纯合形式的P28T突变。

Morar等人（2004）利用P28T突变和罗姆人（吉普赛人）中的其他4个私人突变来推断与吉普赛人人口历史综合特征相关的一些缺失参数。突变共享和高携带率支持了强大的创始人效应。

.0004 半乳糖血症 II

GALK1、GLN382TER

5 名欧洲血统哥斯达黎加婴儿患有半乳糖激酶缺乏症和白内障（GALAC2；230200），Kolosha et al.（2000）发现GALK1基因中1144C-T转换的纯合性，导致gln382到ter（Q382X）的取代。在另一名哥斯达黎加儿童中，也发现了与 761delG（604313.0005）复合杂合状态下相同的 Q382X 突变，该突变在密码子 254 处产生移码。

.0005 半乳糖血症 II

GALK1，1-BP DEL，761G

探讨5例半乳糖激酶缺乏症并患有白内障的婴儿（GALAC2；GALAC2；230200），Kolosha 等人（2000），参见 604313.0004。

.0006 半乳糖血症 II

GALK1、ALA198VAL

3名患有轻度半乳糖激酶缺乏症的婴儿（GALAC2；230200），Okano et al.（2001）在GALK1基因的外显子4中发现了一个593C-T转变，导致ala198到val（A198V）的取代。这种被称为“大阪”的变体被发现在日本人和韩国人中出现的频率相当高，在台湾人和中国人中的发病率较低，而在美国的黑人或白人中则没有发病率。它似乎与老年人的白内障有关。