低胰岛素性低血糖伴偏侧肥大; HIHGHH

有证据表明低胰岛素性低血糖伴偏侧肥大（HIHGHH）可能是由染色体 19q13 上 AKT2 基因（164731）的杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Hansson 和 Redin（1963）报道了 2 个姐妹，她们都是健康的表亲父母所生，她们出生时巨大，随后出现癫痫发作，并在出生后 35 小时和 65 小时死亡。妹妹出生时体重5280克，出生后25小时出现癫痫发作，伴有潮红和出汗。发现血糖水平低于10mg%；腰椎穿刺时，唯一的异常发现是葡萄糖值低至 8 mg%。尽管进行了口服葡萄糖治疗，但抽搐更加严重，婴儿在 65 小时后死亡。她的姐姐出生时体重为 4,960 克，也有类似的病程，并在 35 小时内因阵挛性惊厥死亡。尸检显示，两个婴儿都没有颅内出血，尽管没有对姐姐进行血糖测定，但低血糖被认为是两个婴儿死亡的主要原因。他们母亲的葡萄糖耐量测试正常；他们的哥哥和另外两个姐妹都很健康。

Hussain et al.（2004）报道了一名男孩，患有偏侧肥大和严重的持续性低酮症、低脂血症、低胰岛素性低血糖。他出生时是巨大体，一岁时发现左脸、手臂、躯干和腿偏肥大。他开始出现全身性癫痫发作，被发现与清晨低血糖有关；发作间期脑电图记录正常。3岁时进行评估，他血压正常，没有器官肿大的临床或超声证据。激素和中间代谢物的重复测量证实了自发性和空腹低酮血症、低脂血症、低胰岛素性低血糖。静脉注射胰高血糖素引起明显的血糖反应，表明尽管发生低血糖，但仍存在大量糖原储备。代谢分析显示没有证据表明前IGF2（见147470）或胰岛素受体（147670）抗体升高，并且他的葡萄糖需要量正常，血浆IGFBP1（146730）升高，血浆胰岛素（176730）、C肽、和胰岛素原水平。4岁时，患者左侧扁桃体出现严重肿大，并接受了扁桃体切除术；组织学显示滤泡增生。Hussain 等人（2004）表明，该患者的生化情况与胰岛素和/或 IGF1 信号转导途径的配体非依赖性激活最为一致，主要是在肝脏中。

Hussain 等人（2011）重新研究了 Hussain 等人（2004）报告的患者以及另外 2 名具有相似代谢特征和左侧面部过度生长的患者。从6个月左右开始，每位患者在禁食超过3小时后都会出现症状性严重低血糖，包括意识下降和癫痫发作，这需要手术植入肠管以长期过夜碳水化合物喂养。此外，每个先证者都表现出对低血糖的反调节反应减弱，这与持续一段时间内反复发生低血糖的情况一致。所有 3 名患者均由未受影响的非近亲欧洲人父母所生。

▼ 分子遗传学

Hussain et al.（2011）研究了 3 名患有低胰岛素性低血糖和偏侧肥大的患者，他们的前胰岛素原（INS；INS；编码基因）突变呈阴性。176730）、胰岛素样生长因子1（IGF1；147440）和2（IGF2；147470）及其受体（ISNR, 147670; IGF1R，147370；IGF2R，147280）。Hussain et al.（2004）最初报道的该患者的全外显子组测序揭示了AKT2基因的杂合错义突变（E17K；164731.0002）；在另外 2 名先证者中也发现了相同的突变，但在他们的任何父母或 1,130 个对照基因组和外显子组中均未检测到。