线粒体复合物 I 缺乏症，核 17 型；MC1DN17
有证据表明线粒体复合物 I 缺陷核型 17（MC1DN17）是由染色体 8q22 NDUFAF6 基因（612392）纯合或复合杂合突变引起的。
有关线粒体复合物 I 缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 252010。
▼ 临床特征
Pagliarini等（2008）报道了2名近亲结婚的黎巴嫩同胞，他们在婴儿期就出现局灶性癫痫发作、运动和力量下降、共济失调、乳酸性酸中毒，神经影像学结果符合Leigh综合征。生化研究表明肝脏、肌肉和成纤维细胞缺乏复合物 I。
Bianciardi 等人（2016）报道了一名 7 岁男孩，其父母无关，患有线粒体复合物 I 缺陷和 Leigh 综合征。经过正常的早期发育后，患者在 3.5 岁时出现进行性步态和言语困难、肌张力障碍、精细运动能力丧失以及影响尾状核和壳核的大脑信号改变；他 7 岁时无法行走，但言语理解能力似乎得以保留。
Kohda等人（2016）报告了4名无血缘关系的儿童患有线粒体复合物I缺乏症和Leigh综合征。临床细节有限。
Catania等人（2018）报告了来自3个家庭的4名MC1DN17患者，其中包括Bianciardi等人（2016）之前描述的患者。两名受影响的同胞早期发育正常，但在 21 个月和 12 个月大时出现精神运动异常。脑 MRI 显示 1 名同胞的尾状核和壳核出现双侧 T2 高信号，另一名同胞的齿状核和小脑上脚出现双侧 T2 高信号。两名同胞均未出现认知障碍。第四名患者在 5 岁时出现步态和协调异常，并逐渐发展为锥体外系症状。7 岁时的脑 MRI 显示壳核中存在双侧 T2 高信号。
Baide-Mairena 等人（2019）描述了 3 名患有 MC1DN17 的西班牙同胞。早期发育里程碑正常，所有 3 名同胞均在 12 至 15 个月大时学会行走。神经系统异常在 17 个月至 2.5 年间出现，并进展为全身肌张力障碍、丧失行走能力以及明显的口下颌和延髓受累。没有发生急性脑病发作。其中 2 名同胞的血浆氨基酸、乳酸和尿液有机酸正常；这些没有在第三个兄弟姐妹中进行测试。MRI 显示 2 名同胞有尾核和壳核异常，而第三名同胞仅存在壳核异常。1 名同胞的磁共振波谱显示尾状核和壳核中存在乳酸峰。1 名同胞的神经传导研究显示周围脱髓鞘性神经病。
Johnstone et al.（2020）报道了一名 27 岁男性（先证者 B），患有 MC1DN17。4 岁时，他和他 3 岁的妹妹在病毒性疾病中出现高烧 4 周后，出现了神经系统症状，包括踮起脚尖和肌张力障碍。弟弟的脑部核磁共振显示壳核出现空洞性病变。27 岁时，他的认知能力正常，但因全身性肌张力障碍而严重受损。在最初的发作后，他没有再出现急性神经系统或代谢失代偿的发作。没有对妹妹进行临床随访。
▼ 分子遗传学
Pagliarini et al.（2008）在2名黎巴嫩近亲兄弟姐妹中发现了NDUFAF6基因的纯合错义突变（Q99R；612392.0001）高度保守残基的取代。100 个对照黎巴嫩染色体中不存在该突变。
Bianciardi 等人（2016）在一名非亲属父母所生的 7 岁男孩中发现了 NDUFAF6 基因的杂合突变（A178P；A178P；612392.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的父亲。影响 NDUFAF6 基因的第二种致病性变异尚未确定。对患者细胞的分析排除了无义介导的 mRNA 衰减以及 NDUFAF6 启动子甲基化的改变。患者成纤维细胞（而非骨骼肌）表现出复合物 I 活性降低和复合物 I 组装减少，这可以通过野生型 NDUFAF6 的过度表达来挽救。RNA分析显示，患者血液和成纤维细胞中突变等位基因几乎为单等位基因表达，而尿液和颊粘膜中则为双等位基因表达。来自父亲的血液和成纤维细胞显示出双等位基因表达。Bianciardi et al.（2016）提出NDUFAF6基因的第二个突变事件可能是减数分裂后的，影响非外显子调控元件并解释不同的组织特异性表达，或者它可能影响特定的蛋白质
在来自意大利南部3个家庭的4名表现为Leigh综合征的MC1DN17儿童中，包括Bianciardi等人（2016）报告的患者，Catania等人（2018）鉴定出NDUFAF6基因突变的复合杂合性：A178P（612392.0002）和剪接位点突变（612392.0009）。单倍型分析显示，所有 4 名患者在 NDUFAF6 基因组区域具有相同的单倍型，表明他们可能具有共同的 NDUFAF6 等位基因，而不是孤立的突变事件。
Kohda等人（2016）在4名患有线粒体复合物I缺陷和Leigh综合征的无亲缘关系的儿童中发现了NDUFAF6基因的双等位基因错义突变（612392.0003-612392.0007）。这些突变是通过对 142 名患有儿童期线粒体呼吸链复合物缺陷的无关患者进行高通量外显子组测序发现的，这些突变与家族中的疾病分开。
Baide-Mairena 等人（2019）在 3 名患有 MC1DN17 且表现为 Leigh 综合征的西班牙同胞中鉴定出 NDUFAF6 基因中的复合杂合错义突变：I124T（612392.0005）和 5-bp 缺失（612392.0010）。这些突变是通过对 Leigh 综合征重点基因组的下一代测序发现的，并通过桑格测序进行了验证。对其中一名同胞的成纤维细胞的研究显示，通过凝胶内活性染色，线粒体 ATP、NDUFAF6 mRNA 和蛋白质表达、线粒体复合物 I 表达以及复合物 I 活性降低。对 2 名同胞的肌肉匀浆的研究表明，与对照相比，通过凝胶内活性染色，线粒体复合物 I 活性降低。将野生型 NDUFAF6 转导至患者成纤维细胞中可挽救复合物 I 的组装和凝胶内活性。
Johnstone等人（2020）在一名患有MC1DN17且表现为轻度Leigh综合征的西班牙裔兄弟（先证者B）和姐妹中发现了NDUFAF6基因的复合杂合突变（612392.0005和612392.0011）。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。
