半胱天冬酶7，细胞凋亡相关半胱氨酸蛋白酶；CASP7
MCH3
HGNC 批准的基因符号：CASP7
细胞遗传学定位：10q25.3 基因组坐标（GRCh38）：10:113,679,194-113,730,909（来自 NCBI）
▼ 说明
程序性细胞死亡（细胞凋亡）与许多半胱氨酸蛋白酶的分级激活有关，这些半胱氨酸蛋白酶在天冬酰胺残基后具有裂解优先性，包括 CD 族的半胱天冬酶家族 C14（Barrett 和 Rawlings，2001）。根据其在蛋白水解级联中的位置，半胱天冬酶被细分为起始剂半胱天冬酶，其中包括半胱天冬酶-8（601763）和半胱天冬酶-9（602234），以及刽子手半胱天冬酶，包括半胱天冬酶-3（600636，又名CPP32）、半胱天冬酶-6（601532，又名MCH2）、半胱天冬酶-7，还有第三组参与细胞因子激活的半胱天冬酶，即半胱天冬酶-1（147678，又称ICE）、半胱天冬酶-4（602664）和半胱天冬酶冬酶-5（602665）。在细胞凋亡中，辅因子介导的反式激活触发的上游半胱天冬酶通过有限的蛋白水解激活下游的刽子手半胱天冬酶。这些刽子手依次切割参与促进细胞凋亡表型的不同细胞内蛋白质。
▼ 克隆与表达
Fernandes-Alnemri 等人（1995）使用人类 EST 克隆的序列从人类 Jurkat T 细胞 cDNA 文库中克隆了 CASP7，他们将其称为 MCH3。所得克隆类型 MCH3-α 编码 303 个氨基酸的多肽，预计分子量约为 34 kD。他们还获得了第二种可能是选择性剪接的 cDNA 类型，名为 MCH3-β，其中包含序列内的删除和插入以及更长的 5 引物非翻译区。MCH3-β序列中的插入产生移码，从而产生更短的、253个氨基酸、大约28-kD的多肽，缺少QACRG五肽，该五肽被认为是ICE/CED-的所有成员的半胱氨酸蛋白酶活性位点。 3个家庭。Fernandes-Alnemri et al.（1995）提出MCH3-β可能通过作为MCH3-α活性的显性抑制剂而充当细胞凋亡的负调节因子。序列分析显示，MCH3-α氨基酸序列与CPP32的同源性最高（53%），与所有其他家族成员的同源性均低于37%。Fernandes-Alnemri 等人（1995）对 MCH3 的 Northern 印迹分析显示，在所有检查的组织中均可检测到一个主要的 2.4-kb 转录物，其中大脑中的表达水平最低。
Jun等人（2001）通过微阵列分析证明了CASP7基因在人类供体角膜中的表达。
Fernandes-Alnemri et al.（1995）发现活性MCH3-α蛋白是通过pro-MCH3-α裂解成2个子单元p20和p12而产生的。活性CPP32类似地通过将其前体pro-CPP32裂解成2个子单元来制备。他们发现CPP32可以将pro-MCH3-α切割成其子单元，但MCH3-α不能切割pro-CPP32。作者进一步证明MCH4（601762）可以将pro-MCH3裂解成其2个子单元（Fernandes-Alnemri et al., 1996）。Sf9 细胞中 MCH3-α/CPP32 异二聚体的表达诱导细胞凋亡。他们还发现，MCH3 裂解聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的动力学与 CPP32 相似。因此Fernandes-Alnemri等人（1995）得出结论，细胞凋亡过程中PARP的裂解不能仅仅归因于CPP32，也可能是其密切相关的同源物MCH3-α的活性。
Riedl等（2001）结晶了人半胱天冬酶-7原的C285A变体，并解析了其2.9埃的晶体结构。通过对该刽子手酶原结构的分析及其与活性半胱天冬酶-7结构的比较，揭示了半胱天冬酶原失活的结构基础，并提示了导致半胱天冬酶原激活的构象变化。
▼ 测绘
Tiso et al.（1996）利用辐射杂交作图将CASP7基因定位到人类染色体10q25.1-q25.2。他们报告说，映射的 4 个 CASP 家族基因中的每一个都与常染色体显性畸形疾病共定位。他们建议Crouzon颅面骨发育不全（123500）作为10q25-q26位点的候选遗传病。
▼ 基因功能
Burguillos et al.（2011）表明，已知的凋亡细胞死亡刽子手半胱天冬酶-8（601763）和半胱天冬酶-3（600636）/7的有序激活通过一种蛋白质调节小胶质细胞的激活。激酶C-δ（PRKCD；176977）依赖途径。Burguillos et al.（2011）发现，用各种炎症原刺激小胶质细胞可激活小胶质细胞中的半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-3/7，并且在体外和体内均不会引发细胞死亡。这些半胱天冬酶的敲低或化学抑制都会阻碍小胶质细胞的激活，从而降低神经毒性。作者观察到这些半天冬酶在帕金森病患者腹侧中脑（168600）和阿尔茨海默病患者额叶皮层（104300）的小胶质细胞中被激活。Burguillos et al.（2011）得出结论，半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-3/7参与调节小胶质细胞的激活，并认为抑制这些半胱天冬酶可以通过靶向作用发挥神经保护作用。小胶质细胞而不是神经元本身。
▼ 分子遗传学
关联待确认
---白内障，与年龄有关
Heyne 等人（2023）分析了 176,899 名芬兰人的全国电子健康记录数据，发现年龄相关性白内障（见 609026）与 CASP7 基因双等位基因变异之间存在显着关联。在chr10:113725526（GRCh38）发生TC转变的纯合子携带者的诊断年龄比杂合子携带者或野生型携带者更早，50%的纯合子在63岁之前出现白内障，而在63岁之前只有3.4%或3.1%的纯合子出现白内障。杂合子或野生型个体。作者表示，这似乎是第一个与成人白内障相关的孟德尔基因。
- -癌症
Soung等人（2003）在98例结肠癌中检测到2例（2%），在50例食管癌中检测到1例（2%），在33例头颈癌中检测到1例（3%）。293T 细胞中肿瘤来源的 CASP7 突变体的表达表明细胞凋亡减少。Soung et al.（2003）提出，CASP7的失活突变会导致其凋亡功能的丧失，并导致一些人类实体癌的发病机制。
▼ 动物模型
Lakhani 等人（2006）培育了 Casp7 缺失小鼠，其出生比例符合孟德尔遗传。他们具有正常的外观、器官形态和淋巴发育。当用凋亡诱导剂处理Casp7-null小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）时，与野生型MEFs相比，它们表现出轻微的生存优势。其他 Casp7 缺失细胞中由一系列损伤引起的细胞凋亡正常进行。Casp3 和 Casp7 双缺陷的小鼠在出生后立即死亡，并出现心脏发育缺陷。缺乏这两种酶的成纤维细胞对线粒体和死亡受体介导的细胞凋亡具有高度抵抗力，显示出线粒体膜电位的保存，并且细胞凋亡诱导因子（AIF;）的核转位有缺陷。300169）。此外，Bax（600040）易位和细胞色素c（123970）释放的早期凋亡事件也被延迟。Lakhani et al.（2006）得出结论，半胱天冬酶3和7是线粒体凋亡事件的关键介质。
