视网膜分裂 1，X 染色体连锁，青少年; RS1
XLRS1
RS
X染色体连锁视网膜劈裂是由视网膜劈裂素基因（RS1；RS1;）突变引起的。300839）染色体Xp22。
▼ 说明
X染色体连锁视网膜劈裂（XLRS）是一种视网膜营养不良，会导致神经视网膜分裂（分裂），从而导致受影响男性的视力下降。这种情况几乎占所有先天性视网膜劈裂的原因，偶尔有报道称常染色体显性视网膜劈裂（见 180270）占其余部分。视网膜的分裂主要发生在视网膜内层内，与视网膜脱离非常不同，视网膜脱离是神经视网膜和视网膜色素上皮之间的分裂。一般来说，女性携带者保持无症状（Sikkink 等人的总结，2007）。
▼ 临床特征
Gieser 和 Falls（1961）在一个有 9 名受影响男性的亲属中观察到一位可能的女性携带者的 1 只眼睛中存在黄斑囊肿，并提出这可能代表了携带者状态的一种表达。与之前的报道相反，Kaplan 等人（1991）得出的结论是，杂合子携带者经常表达这种疾病，并表现出与受影响男性相似的周边视网膜改变。Gieser和Falls（1961）认为，视网膜劈裂与Mann和MacRae（1938）描述的玻璃体内先天性血管面纱相同，也与Sorsby等描述的X染色体连锁视网膜脱离相同。 .（1951）。所谓先天性视网膜镰状皱襞（ablatio falciformis retinae congenita）很可能是与视网膜劈裂相同基因的表达。参见 312550。
Weve（1938）在同一家族中观察到镰状皱襞和假胶质瘤。Forsius 等人（1963）描述了一个家庭，其中有一名纯合子受影响的女性，她是一名受影响男性及其远房表弟的女儿。该纯合子的 2 位不同丈夫所生的所有 3 个儿子均受到影响。Yanoff 等人（1968）报道了一名 50 个月大男孩的眼睛组织学表现，他的兄弟也受到了影响。分裂发生在感觉视网膜，主要是神经纤维层。Forsius（1977）描述了一名纯合女性，是一名受影响男性和他的远房表弟的后代。
Newton等（1991）描述了一个家族，其中3代都存在典型的X染色体连锁视网膜劈裂，除了一名出生于1963年的男性显然从其未受影响的父亲（1941年出生）遗传了视网膜疾病，他的父亲有2个受影响的兄弟和受影响的舅舅 然而，家谱搜索显示，1963 年出生的男子的母亲是其父亲的第三代堂兄弟姐妹，并且与最初受影响的个体存在联系，其模式与 X 染色体连锁遗传一致。
Kato et al.（2001）研究了X染色体连锁视网膜劈裂患者眼轴长度与屈光不正之间的关系。他们发现，与正常成人组相比，成年患者组的屈光不正明显更远视，眼轴明显更短（P小于0.001）。作者得出结论，X染色体连锁视网膜劈裂患者的远视可能是轴性远视。
Mizuo现象，也称为Mizuo-Nakamura现象，是眼底颜色从暗适应状态下的红色立即或暴露在光后不久变为金色的变化。眼底反射的颜色可以是均匀的，也可以是条纹状的。主要见于Oguchi病（258100）和X染色体连锁隐性锥体营养不良（304020）。De Jong等人（1991）在4名无血缘关系的患有视网膜劈裂的男性中观察到了这一现象。他们认为钾离子通量的改变可能是造成这种现象的原因。
George等人（1995）对X染色体连锁视网膜劈裂进行了综述。他们认为第一个描述是哈斯（Haas，1898）的描述，他用一幅美丽的典型放射状囊性黄斑病的图画说明了两名男性的疾病。Sauer 等人（1997）指出，据报道，这种疾病在 3 个月大的患者中就有报道，但可能在出生时或出生前就已经存在。尽管黄斑中心凹视网膜劈裂基本上发生在所有受影响的个体中，但存在广泛的表型变异性。大约 50% 的患者周边视网膜存在双侧劈裂空洞。通常，在疾病的早期阶段，中心凹周围的放射状微囊在深部神经纤维层中以车轮状图案形成。尽管 Haas（1898）认为这些变化本质上是炎症性的，但 Pagenstecher（1913）发表的谱系显示了 X 染色体连锁遗传模式。
George等人（1995）指出，尽管有些患者的视力正常，但年轻患者表现出中度视力障碍。大多数患者直到五六十岁时仍保持良好的视力，此时可能由于黄斑萎缩而出现一些恶化。完全失明是一个例外，尽管Forsius等（1973）报告称所有70岁以上患者的视力都低于6/60。George等人（1995）提出，当分子缺陷被识别时，穆勒细胞的作用就可以被定义。穆勒细胞的主要缺陷与组织病理学和电生理学的观察一致。穆勒细胞是视网膜的主要神经胶质细胞，横跨视网膜的整个深度，并与感光器和视网膜中层的细胞密切接触。其基底膜构成内界膜（ILM）的一部分。George等人（1995）报道了5例患有眼球震颤和/或斜视的男婴病例，发现其患有累及黄斑的双侧高度升高的大疱性视网膜劈裂。4例患者出现劈裂腔或玻璃体内出血。大疱性视网膜劈裂最终自发重新附着，留下色素分界线。其中 2 名患者有 X染色体连锁视网膜劈裂家族史，另外 3 名患者随后的调查显示其他男性家庭成员也受到影响。认识到 XLRS 的这种罕见表现非常重要，以便提供适当的遗传咨询。通常不需要手术治疗，并且视觉预后比最初的外观可能显示的要好。
Mendoza-Londono 等人（1999）报道了一个哥伦比亚家庭，其中 3 名女性表现出与受影响的男性亲属一样严重的 RS 表型。所有受影响者均携带相同的RS1基因突变（639delG），女性为纯合状态。
Eksandh等人（2000）描述了30名XLRS1基因有7种不同突变的患者的幼年X染色体连锁视网膜劈裂的临床表型。作者得出的结论是，青少年视网膜劈裂症在不同基因型的家族之间以及家族内部表现出广泛的表型变异。视网膜电图（ERG）结果显示，暗适应记录的 b 波与 a 波比率降低，30 Hz 闪烁响应的隐式时间延长。Eksandh等人（2000）得出结论，ERG结果为确认临床诊断提供了有用的标记。他们强调了对病因不明的视力障碍男孩进行全视野 ERG 和分子遗传学补充眼科检查的重要性，以便在病程早期确定诊断。
Ozdemir et al.（2004）报道了一名患有X染色体连锁家族性黄斑视网膜劈裂的儿童的光学相干断层扫描结果。解理面位于视网膜的外丛状层和相邻核层之间。
Hayashi等人（2004）描述了4名无血缘关系的日本男性青少年视网膜劈裂患者的临床表型。所有 4 名受影响的患者均表现出囊样或轮状中心凹变化，很少或没有荧光素渗漏，双眼 ERG b 波模式呈阴性。光学相干断层扫描（OCT）显示黄斑中心凹视网膜劈裂发生在假定的 Henle 纤维中。在 3 名患者中，作者在 RS1 基因的功能重要的盘状蛋白结构域中发现了 3 种不同的错义突变，其中 1 种是新的。第四名患者没有检测到核苷酸替换，其父母没有血缘关系，也没有症状。第四个家庭的3代人中没有其他成员患有青少年视网膜劈裂症。尽管不带RS1突变的患者的遗传模式尚不确定，但临床和ERG结果与带RS1突变的患者无法区分，表明青少年视网膜劈裂可能存在遗传异质性。
Sikkink等（2007）综述了X染色体连锁视网膜劈裂的临床、病理和电生理特征及其分子基础。
Wang等人（2015）研究了来自16个家庭的23名台湾男性的临床特征，这些男性患有分子证实的X染色体连锁视网膜劈裂，发现显着的家族间和家族内变异。最佳矫正视力范围为无光感至 20/25。14 例（61%）患者黄斑部出现典型的轮辐状图案，10 例（43%）患者出现周边视网膜劈裂。4只眼出现玻璃体积血，2只眼出现类似Coats病（300216）的白瞳。频域光学相干断层扫描（SD-OCT）发现黄斑劈裂31眼（82%），黄斑中心凹萎缩7眼（18%）。高强度同心圆区域是观察到的最常见的眼底自发荧光（FAF）异常。12 例患者中有 7 例（58%）显示全视野 ERG 结果呈阴性。
▼ 测绘
Ives et al.（1970）发现RS与Xg基因座的松散连锁。使用克隆的DNA序列RC8（DXS9），发现与RS有大约15%的重组（Wieacker et al., 1983）。RC8 在约 15 cM 处与 DMD（300377）连接，RS 在约 25 cM 处与 Xg（314700）连接。因此，Xg和DMD之间的遗传距离可能约为55cM。Dahl 等人（1987）将 RS 对应到 OTC 和 DMD 的远端。Alitalo 等人（1987）证明了与 DXS41（在 Xp22.2-p22.1）的连锁非常紧密，与 DXS16（在 Xp22）的连锁稍不紧密。DXS85（在 Xp22.3-p22.2）观察到负 lod 分数。Dahl et al.（1988）证实了四个视网膜劈裂3代家族与DXS41密切相关。RS1 基因与 DXS41、DXS43、DXS208、DXS16、DXS207 和 DXS28 之间未观察到重组。DXS43 的重组分数 θ 为 0 时，该系列中的最大对数值为 4.978。Gellert et al.（1988）未发现与DXS9（at Xp22）的重组；当 theta = 0.0 时，最大 lod 得分为 2.66。Siving et al.（1990）没有发现RS和DXS9连接的重组体；最大 lod 分数 = 4.93，theta = 0.0。没有发现遗传异质性的证据。在这 7 个家族中，有 5 个家族单独显示出与 Xp22.3-p22.1 中至少一个探针的连锁证据，对数值超过 2.0。
Pawar 等人（1995）提供了 RS1 基因的精确图谱，其间隔约为 3.7 cM。Van de Vosse等人（1996）通过构建Xp22区域的YAC重叠群，分析YAC的标记内容并推导标记的顺序，并分析分离RS的家族中的关键重组体，将RS的关键区域细化为0.6 Mb，介于 DXS418 和 DXS7161 之间。Huopaniemi 等人（1997）证实了这两个标记之间的定位，并根据该区域的 YAC 克隆估计标记之间的物理距离约为 0.9 Mb。总共可以识别出 5 个潜在的 CpG 岛。根据来自基因分离的芬兰群体的连锁不平衡数据，他们将标记 DXS418 和新的多态性微卫星标记 HYAT1 之间的 RS 关键区域缩小到 0.2 至 0.3 cM。
▼ 发病机制
尽管对 RS 发病机制知之甚少，但病变被认为与视网膜 Mueller 细胞缺陷有关。Sauer等（1997）指出，作为视网膜的主要胶质细胞，Mueller细胞具有多种功能，如机械稳定性、为神经元和感光细胞提供营养、视色素的合成和更新、神经递质的循环利用、吞噬作用、神经元信号传导以及钾离子从细胞外间隙的清除。特别是，Mueller 细胞的最后提到的功能缺陷被认为是导致 RS 患者特征性电生理异常的原因，这可以通过光适应眼中视网膜电图 b 波的缺失或接近缺失来证明。由于穆勒细胞已被证明有助于神经突生长和神经元连接，因此未能建立适当的神经元相互作用可能是穆勒细胞缺陷的间接结果。因此，有人建议（Arden et al., 1988）RS可能被认为是一种视网膜发育障碍而不是营养不良过程。
Mooy 等人（2002）使用 RS1 特异性抗体进行免疫组织化学分析，研究了一名 19 岁患者的失明、疼痛的去核眼，该患者来自中等大的荷兰血统，患有 X染色体青少年视网膜劈裂症。他们在年龄匹配的对照眼睛的正常视网膜的感光细胞内段和外核层中发现了强RS1抗体免疫染色，在内核和丛状层中发现了中度免疫染色。神经节细胞层和神经纤维层均未染色。受视网膜劈裂影响的眼睛在萎缩的中心区域没有RS1抗体染色，在保存良好的周边视网膜中的染色也显着减少。作者得出的结论是，在受 RS 影响的人眼中，RS1 基因的突变似乎会产生功能失调的粘附蛋白，导致细胞视网膜粘附缺陷，最终导致分裂形成。他们表示，他们的结果与表明主要缺陷存在于穆勒细胞的理论相矛盾。
▼ 群体遗传学
Forsius和Eriksson（1980）指出，芬兰已发现200多例病例，而截至1970年，其他地方仅报告了约100例。然而，自 1970 年以来的报告表明，这种情况在美国和加拿大可能比之前想象的更为常见。De la Chapelle等（1994）指出，芬兰RS的患病率大于万分之一。
Alitalo等人（1991）发现芬兰西南部患者的单倍型关联与芬兰中北部患者的单倍型关联不同，这支持两组中的突变孤立发生的可能性。Huopaniemi等人（1999）研究了55个RS家族的XLRS1基因的单倍型和突变，这些家族约占芬兰所有RS患者的三分之一，其中包括117名受影响的男性和1名受影响的女性。大多数RS家族集中在芬兰西部地区，约五分之一集中在北部地区。使用 Xp22.2 中跨越 1 cM 的 9 个微卫星标记进行单倍型分析，显示出 8 种不同的单倍型。对这 8 个单倍型的代表进行了突变研究，并鉴定了 7 个错义突变。没有发现基因型-表型相关性。西部和北部群体拥有不同的单倍型；前者携带glu72-to-lys（占所有RS患者的70%）和gly74-to-val（6%）创始人突变，而后者携带gly109-to-arg（19%）创始人突变。根据谱系数据，glu72 到 lys 的创始人突变估计是最古老的，至少有 1,000 年的历史。
▼ 分子遗传学
Sauer等人（1997）对来自9个无关RS家族的受影响个体进行了XLRS1突变分析，并鉴定出1个无义突变、1个移码突变、1个剪接受体和6个错义突变（例如，300839.0001），这些突变与各个家族中的疾病表型分离。视网膜劈裂的基因突变体是第四个与黄斑营养不良有关的基因突变体，也是第一个通过定位克隆分离出来的基因突变体。外周蛋白/RDS突变（PRPH2；179605）与多种形式的黄斑营养不良有关。金属蛋白酶3（TIMP3）组织抑制剂；188826）与常染色体显性Sorsby眼底营养不良（136900）有关。ABC转运蛋白基因家族成员（ABCR；601691）涉及常染色体隐性遗传眼底黄色色素症，STARGARDT病（248200）。
视网膜劈裂联盟（Retinoschisis Consortium，1998）由荷兰、意大利、美国、芬兰、德国和英国 6 个孤立合作小组的大量个体组成，在 234 例家族性和散发性视网膜劈裂病例中筛查了 RS 基因突变，并鉴定了 82 例。 214（91%）有不同突变。除在34个明显不相关的病例中发现的214G-A突变（300839.0003）外，有31个突变被发现超过一次，即2至10次。患者的起源、连锁数据和突变位点（主要是CG二核苷酸）表明，大多数复发突变具有孤立起源，表明基因中存在“显着”的新突变率，它们标志着XLRS1。鉴定出的突变涵盖了整个范围，从小的基因内缺失（7%）到无义（6%）、错义（75%）、小移码插入/缺失（6%）和剪接位点突变（6%）。由于无论突变类型如何，都没有发现具有典型 RS 表型的女性，因此 RS 似乎仅由功能丧失突变引起。突变是非随机发生的，热点位于几个 CG 二核苷酸和一个 C6 序列上。外显子 1 至 3 包含很少的突变，主要是截短突变，反对该蛋白质片段的重要功能作用。编码盘状蛋白结构域的外显子 4 至 6 包含大部分（主要是错义突变）。构建了 32 个盘状蛋白结构域蛋白的比对，以揭示共有序列并推断所识别的错义突变的功能重要性。突变分析揭示了涉及或产生半胱氨酸残基的突变的高度优势，指出了对三级折叠和/或蛋白质功能重要的位点，并强调了可能参与 XLRS1 特异性蛋白质-蛋白质相互作用的几个氨基酸。尽管存在巨大的突变异质性，但患者的临床表现相对一致，尽管家族内的发病年龄和进展年龄差异很大。未发现突变的20例视网膜劈裂病例可能存在影响转录起始和mRNA加工的突变，例如启动子或内含子突变。XLRS1 编码区 26 个 CpG 二核苷酸中的 12 个发生突变。
Hiriyanna 等人（1999）除了 Retinoschisis Consortium（1998）报告的 60 个家庭的先前报道的突变之外，还对 31 个不相关的患者和家庭进行了 XLRS1 突变筛查。他们在 28 名患者中发现了 23 种不同的突变，其中包括 12 种新突变。两个新突变，38T-C（L13P；300839.0007）和667T-C（C223R；300839.0008）分别提出了推定前导肽序列的功能意义和盘状蛋白结构域之外的 XLRS1 蛋白羧基末端的功能意义的第一个遗传证据。28 个家族中有 25 个的突变定位于外显子 4-6，强调了 XLRS1 蛋白盘状蛋白结构域的关键功能意义。
Gehrig等人（1999）报道了一个希腊家族的错义突变（300839.0010）。两名受影响的男孩和他们的母亲被发现携带这种突变，而外祖父母中均不存在这种突变。单倍型分析表明该突变发生在祖父系 X 染色体上。Gehrig等人（1999）认为这是RS1从头突变的第一个分子证据。
Inoue等人（2000）分析了10名被诊断患有青少年视网膜劈裂症的日本男性的XLRS1基因。所有 10 名患者均发现了 XLRS1 基因的点突变。在两对兄弟中发现了相同的突变。其中 6 个点突变代表错义突变，1 个为无义突变，1 个为移码突变。其中五个突变是新报告的。Inoue et al.（2000）指出，这些有限的数据未能揭示突变与疾病表型之间的相关性。
Wang等人（2002）在COS-7细胞中表达了7种病理性RS1突变，并通过免疫印迹和共聚焦荧光免疫细胞化学研究了它们的细胞内加工和运输。转染细胞显示野生型RS1的正常分泌，但突变型RS1的分泌减少或不存在以及细胞内滞留。RS1 是信号肽中发生的 7 个突变中唯一的一个，它被蛋白体降解，体外转录/转录揭示了其信号肽裂解和易位到内质网的缺陷。Wang et al.（2002）得出结论，RS1的病理基础可能是大多数突变蛋白在细胞内滞留，这可以解释为什么疾病的严重程度不是突变特异性的。
Saldana等人（2007）报道了一名5岁女孩，其具有X染色体连锁视网膜劈裂的典型表现，其RS1基因突变为杂合子（300839.0011）。她受影响的父亲和他的兄弟也携带这种突变。尽管作者假设 X 失活存在偏差，但此类研究没有提供任何信息。
Tsang等（2007）报道了7例RS1基因突变患者，其中1例为214G-A突变（300839.0003），具有非典型视网膜劈裂表型。其中几位患者之前曾被诊断患有黄斑变性（见603075）、眼底黄色斑点症、STARGARDT或Goldmann-Favre综合征（268100）。所有 7 个人的黄斑处都有类似玻璃疣样沉积物的细白点，有时与视网膜色素上皮异常有关。所有接受测试的患者均呈现负电性亮闪光视网膜电图（ERG）配置，异常模式 ERG 结果证实了黄斑功能障碍。3 只眼睛中出现了高密度自发荧光的中心凹旁环，这种情况以前在视网膜劈裂中未曾描述过，1 名患者显示出与白点一致的高密度病灶。光学相干断层扫描未显示 4 只眼睛中的 3 只出现中央凹分裂。Tsang et al.（2007）得出结论，黄斑内的细小白点可能是RS1突变的最初眼底特征。
在 60 名 XLRS 患者中，RS1 共有 27 个错义突变，Sergeev 等人（2010）评估了分子模型与通过 ERG a 和 b 波确定的视网膜功能的可能相关性。b/a 波比率反映了视网膜中的视觉信号传输。大多数 RS1 突变引起的结构扰动最小，并针对蛋白质表面。半胱氨酸残基的去除或插入或疏水核心的变化引起的最大结构扰动与 b/a 波比率随年龄的较大差异相关，在年轻时该比率明显较小。分子模型表明，预测的视网膜劈裂素结构改变和/或损伤与通过类似于 RS1 敲除小鼠的 ERG 测量的 XLRS 严重程度之间存在关联。
Duncan等（2011）评估了2例由RS1基因外显子6突变引起的X染色体连锁视网膜劈裂患者的黄斑锥体结构。两名无关的男性，年龄分别为 14 岁和 29 ，视力范围为 20/32 至 20/63，患有黄斑分裂，每只眼睛都有相对较小的中央暗点。混合暗视视网膜电图 b 波比 a 波减少更多。谱域光学相干断层扫描显示外核和内核以及丛状层中存在裂隙。在最大的中心凹分裂腔内，视锥细胞间距增加，但在其他地方则正常。2 名患者的自适应光学扫描激光检眼镜图像显示，每位患者的黄斑区视锥细胞间距增加，视锥细胞堆积异常，但中央凹分裂腔外的视锥细胞覆盖范围和功能接近正常。每个患者的突变都发生在视网膜劈裂蛋白的盘状蛋白结构域内。
▼ 基因型/表型相关性
Pimenides 等人（2005）在一项针对 86 名 X染色体连锁视网膜劈裂患者的研究中发现了致病性 RS1 突变，报告称突变类型与疾病严重程度之间没有相关性，即使在年龄相似的患者中也是如此。比较视力、中心凹变化、周边分裂和疾病并发症。突变被分为几组，包括蛋白质截短、错义、不同外显子的突变、盘状蛋白结构域突变和影响其他残基的突变，以及影响半胱氨酸残基和影响其他残基的突变。
▼ 临床管理
为了评估基因疗法作为 XLRS 的可能治疗方法，Dyka 和 Molday（2007）研究了野生型 RS1 与 7 个致病突变体的共表达对 RS1 表达、寡聚化和分泌的影响。Myc 标记的野生型 RS1（myc-RS1）在细胞定位、二硫键连接的八聚体形成和分泌方面与未标记的野生型 RS1 相同。当野生型RS1在与致病突变体相同的细胞中表达时，野生型蛋白经历蛋白质折叠、子单元组装和分泌，孤立于所研究的除R141H之外的所有致病RS1突变体。Dyka 和 Molday（2007）提出基因治疗对于大多数 XLRS 患者可能是一种有效的治疗方法。
▼ 动物模型
为了深入了解视网膜裂素蛋白的功能及其在 RS 细胞病理学中的作用，Weber 等人（2002）培育了 Rs1 缺陷的基因敲除小鼠。他们发现，半合子突变雄性小鼠的病理变化均匀分布在视网膜上，这与人类以黄斑为主的特征明显形成鲜明对比。然而，人类和半合子突变雄性小鼠的类似功能异常表明，这两种情况都是整个视网膜的疾病，影响视网膜细胞层的组织以及视网膜突触的结构特性。
